Calidad de vida, fatiga y disfunción cognitiva, afectiva y emocional en pacientes con síndrome de Cushing

1. Fondo

   El síndrome de Cushing (CS) endógeno es el nombre colectivo de varios trastornos raros de exceso crónico de glucocorticoides (GC). Las causas más comunes son el adenoma hipofisario productor de ACTH [enfermedad de Cushing (EC)], el adenoma suprarrenal productor de cortisol (CPAA) y los tumores productores de ACTH ectópica.

   La disfunción cognitiva, los trastornos psiquiátricos, la fatiga y el deterioro de la calidad de vida (QoL) se observan con frecuencia en pacientes con SC activo. También se han informado cambios morfológicos en el sistema nervioso central en pacientes con SC, incluida la disminución del volumen cerebral total y del volumen de formación del hipocampo en comparación con sujetos sanos.

   Después del tratamiento exitoso de CS, la función cognitiva mejora según algunos estudios, mientras que otros no han encontrado cambios con respecto a los niveles previos al tratamiento. También se ha informado un aumento del volumen cerebral después del tratamiento, aunque no a los niveles de un grupo de control normal.

   En los últimos años se han estudiado varios aspectos de las consecuencias neurocognitivas del hipercortisolismo. Sin embargo, una limitación importante de la mayoría de los estudios previos es el pequeño tamaño de la muestra. Los datos de investigación longitudinal son escasos. Una limitación adicional es que el SC es una enfermedad heterogénea con varias etiologías, hallazgos clínicos variados en la presentación y resultados variables después del tratamiento. En consecuencia, y dado que el SC es un síndrome raro, el número de pacientes a estudiar es demasiado grande para un solo centro. Por lo tanto, un esfuerzo colaborativo multicéntrico es un enfoque deseable.

2. Apuntar

   Los objetivos generales de este proyecto son 1) mejorar nuestra comprensión de la CS, en particular los espectros y el curso temporal del deterioro del bienestar, la fatiga y la cognición, 2) estudiar los mecanismos detrás de las consecuencias negativas aparentemente a largo plazo en el SNC en estos dominios después de lograr la remisión bioquímica. Para ello, los investigadores utilizarán las siguientes herramientas:

   • RM estructural. Para evaluar el volumen total del cerebro y el volumen de estructuras importantes para la función cognitiva, como el hipocampo y la corteza frontal.
   • Imágenes de tensor de difusión (DTI). Para evaluar la conectividad estructural y la integridad de la sustancia blanca
   • Resonancia magnética funcional (fMRI) relacionada con el estado de reposo y la tarea. Evaluar la conectividad funcional del cerebro durante el descanso y durante las pruebas de funcionamiento cognitivo y emocional. Las principales regiones de interés son el hipocampo, la corteza frontal y otras regiones clave del circuito límbico.
   • Tomografía por emisión de positrones con fludesoxiglucosa (FDG-PET). Estudiar la utilización de la glucosa en las regiones cerebrales mencionadas anteriormente.
   • Análisis de LCR. Comprender la importancia de los biomarcadores inflamatorios y neurodegenerativos en LCR y sangre en pacientes con SC.
   • Análisis genético y epigenético. Evaluar la influencia de polimorfismos en el gen del receptor de GC y genes implicados en el metabolismo y transporte de GC sobre el funcionamiento cognitivo y emocional en pacientes con SC.

3. Diseño

   Se trata de un estudio prospectivo, de casos y controles, realizado en tres centros:

   • Departamento de Endocrinología, Hospital Universitario Sahlgrenska, Gotemburgo, Suecia.
   • Departamento de Endocrinología/Medicina, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​España.
   • Departamento de Medicina, División de Endocrinología e Instituto Leiden para el Cerebro y la Cognición/Departamento de Psiquiatría, Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos.

   Los pacientes y los controles emparejados se reclutarán en cada centro.

   Los pacientes serán estudiados previo al tratamiento médico y quirúrgico (visita basal 0) ya los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses del tratamiento quirúrgico. Los controles se estudiarán en dos ocasiones, a saber, al inicio y después de 12 meses.

4. Sujetos Treinta y seis pacientes con SC endógeno recién diagnosticado y 36 controles emparejados participarán en el estudio.

   Dado que el CS es un trastorno raro, los investigadores estiman que llevará 3 años incluir a 36 pacientes.

5. Métodos

   5.1 Inclusión

   Los investigadores del estudio en cada centro individual identificarán a los pacientes con SC recién diagnosticado. La inclusión se realizará antes de cualquier intervención, incluido el tratamiento médico del hipercortisolismo.

   5.2 Cuestionarios

   Los pacientes completarán los cuestionarios en los centros individuales por la mañana, de 9 a 12 a. m., antes del tratamiento y 6, 12 y 24 meses después del tratamiento. Los controles completarán los cuestionarios al inicio y después de 12 meses.

   1. La escala de impacto de fatiga (FIS) se utilizará para evaluar la fatiga.
   2. El EuroQol y CushingQoL se utilizarán para evaluar la calidad de vida.
   3. El Inventario de Depresión de Beck y el Inventario de Ansiedad de Beck se utilizarán para evaluar la depresión y la ansiedad.
   4. La escala de apatía se utilizará para evaluar la apatía.

   5.3 Función cognitiva

   La figura compleja de Rey se utilizará para evaluar la memoria. Se utilizará la codificación de símbolos de dígitos del WAIS-IV NI para evaluar la velocidad de procesamiento de la información. La atención auditiva y la memoria de trabajo se medirán mediante la prueba de amplitud de dígitos. La prueba de fluidez verbal (FAS) se utilizará para medir la capacidad de generar tantas palabras como sea posible comenzando con una letra específica en 1 minuto.

   5.4 MRI Estructural (Imágenes por Resonancia Magnética)

   Los pacientes se someterán a una resonancia magnética craneal antes del tratamiento, así como 12 y 24 meses después de la cirugía. Los sujetos de control serán escaneados dos veces con un intervalo de aproximadamente 12 meses. De acuerdo con estudios de resonancia magnética anteriores en poblaciones de pacientes, el tiempo total de los participantes en el escáner será de una hora o menos.

   5.5 Imágenes de tensor de difusión (DTI)

   Los investigadores también adquirirán datos DTI a lo largo de 32 direcciones, lo que permitirá realizar análisis de integridad y seguimiento de fibra.

   5.6 RM funcional

   La resonancia magnética funcional se utilizará para estudiar la conectividad funcional en estado de reposo, así como la actividad cerebral durante la función cognitiva y emocional antes del tratamiento y 12 y 24 meses después del tratamiento.

   5.7 Tomografía por emisión de positrones

   La utilización de glucosa en estado de reposo en el cerebro se estudiará mediante tomografía por emisión de positrones con fludesoxiglucosa (FDG-PET) antes del tratamiento y 12 meses después del tratamiento (solo en pacientes de Gotemburgo). Los controles se estudiarán con FDG-PET solo al inicio del estudio.

   5.8 Biomarcadores neurodegenerativos e inflamatorios en LCR y sangre

   Los marcadores neurodegenerativos y neuroinflamatorios del LCR, así como los péptidos y las hormonas importantes para el metabolismo de los GC, se analizarán antes del tratamiento y 12 meses después del tratamiento (solo en Gotemburgo). Los controles se estudiarán solo al inicio del estudio.

   5.9 Genética

   El polimorfismo en el gen del receptor de GC y otros genes involucrados en el metabolismo y el transporte de GC se analizarán en todos los sujetos en el momento de la inclusión en el estudio. Todos los análisis genéticos se realizarán en el Hospital Universitario Sahlgrenska, Gotemburgo, Suecia, en una sola ejecución al final del estudio.

   Se recolectarán muestras de sangre para ADN y ARN al inicio y 24 meses después del tratamiento para el análisis de la metilación y la expresión del ARNm.

6. Consideraciones éticas

   El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La solicitud de aprobación ética se solicitará a los comités éticos locales en Barcelona, ​​Gotemburgo y Leiden. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes y controles. Los respectivos centros participantes investigarán más a fondo los hallazgos incidentales de importancia clínica.

7. Métodos estadísticos - Cálculos de potencia Un análisis de potencia basado en resultados previos de estudios sobre la función cognitiva, así como hallazgos de IRMf en pacientes con síndrome de Cushing, sugiere que se deben incluir entre 14 y 28 sujetos en el estudio para detectar una diferencia entre pacientes con SC en remisión y controles con un nivel de significancia del 5% y potencia del 80%. Debido a que se aplicarán comparaciones múltiples, comparando la actividad cerebral entre diferentes grupos en tres tareas de desempeño, así como también en una condición de estado de reposo, se incluirán 36 participantes por grupo.
8. Divulgación de información financiera

HRA Pharma ha proporcionado una subvención sin restricciones.