Qualidade de Vida, Fadiga e Disfunção Cognitiva, Afetiva e Emocional em Pacientes com Síndrome de Cushing

1. Fundo

   A síndrome de Cushing endógena (CS) é o nome coletivo para vários distúrbios raros de excesso crônico de glicocorticoides (GC). As causas mais comuns são adenoma hipofisário produtor de ACTH [doença de Cushing (DC)], adenoma adrenal produtor de cortisol (CPAA) e tumores ectópicos produtores de ACTH.

   Disfunção cognitiva, transtornos psiquiátricos, fadiga e comprometimento da qualidade de vida (QV) são frequentemente observados em pacientes com SC ativa. Alterações morfológicas no sistema nervoso central também foram relatadas em pacientes com SC, incluindo diminuição do volume total do cérebro e volume de formação do hipocampo em comparação com indivíduos saudáveis.

   Após o tratamento bem-sucedido da CS, a função cognitiva melhora de acordo com alguns estudos, enquanto outros não encontraram nenhuma mudança em relação aos níveis pré-tratamento. Aumento do volume cerebral também foi relatado após o tratamento, embora não nos níveis de um grupo de controle normal.

   Vários aspectos das consequências neurocognitivas do hipercortisolismo têm sido estudados nos últimos anos. No entanto, uma grande limitação da maioria dos estudos anteriores é o pequeno tamanho da amostra. Dados de pesquisas longitudinais são escassos. Outra limitação é que a SC é uma doença heterogênea com várias etiologias, achados clínicos variados na apresentação e evolução variável após o tratamento. Consequentemente, e sendo a SC uma síndrome rara, o número de doentes a estudar é demasiado grande para um único centro. Um esforço multicêntrico colaborativo é, portanto, uma abordagem desejável.

2. Mirar

   Os objetivos gerais deste projeto são 1) melhorar nossa compreensão do CS, em particular os espectros e o curso do tempo de bem-estar prejudicado, fadiga e cognição, 2) estudar os mecanismos por trás das consequências negativas aparentemente de longo prazo no SNC nesses domínios após a remissão bioquímica ter sido alcançada. Para tanto, os investigadores utilizarão as seguintes ferramentas:

   • ressonância magnética estrutural. Avaliar o volume cerebral total e o volume de estruturas importantes para a função cognitiva, como hipocampo e córtex frontal.
   • Diffusion Tensor Imaging (DTI). Para avaliar a conectividade estrutural e a integridade da substância branca
   • Estado de repouso e ressonância magnética funcional relacionada à tarefa (fMRI). Avaliar a conectividade funcional do cérebro durante o repouso e durante o teste de funcionamento cognitivo e emocional. As principais regiões de interesse são o hipocampo, o córtex frontal e outras regiões-chave do circuito límbico.
   • Fluodesoxiglicose Tomografia por emissão de pósitrons (FDG-PET). Estudar a utilização de glicose nas regiões cerebrais mencionadas acima.
   • Análise do LCR. Compreender a importância dos biomarcadores inflamatórios e neurodegenerativos no LCR e no sangue de pacientes com SC.
   • Análise genética e epigenética. Avaliar a influência de polimorfismos no gene do receptor de GC e de genes envolvidos no metabolismo e transporte de GCs no funcionamento cognitivo e emocional de pacientes com SC.

3. Projeto

   Este é um estudo prospectivo, caso-controle, realizado em três centros:

   • Departamento de Endocrinologia, Sahlgrenska University Hospital, Gotemburgo, Suécia.
   • Departamento de Endocrinologia/Medicina, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​Espanha.
   • Departamento de Medicina, Divisão de Endocrinologia e Instituto de Leiden para Cérebro e Cognição/Departamento de Psiquiatria, Centro Médico da Universidade de Leiden, Leiden, Holanda.

   Pacientes e controles correspondentes serão recrutados em cada centro.

   Os pacientes serão estudados antes do tratamento médico e cirúrgico (visita inicial 0) e 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses após o tratamento cirúrgico. Os controles serão estudados em duas ocasiões, no início e após 12 meses.

4. Sujeitos Trinta e seis pacientes com SC endógena recém-diagnosticada e 36 controles pareados participarão do estudo.

   Como a SC é uma doença rara, os investigadores estimam que levará 3 anos para incluir 36 pacientes.

5. Métodos

   5.1 Inclusão

   Os investigadores do estudo em cada centro individual identificarão pacientes com SC recém-diagnosticada. A inclusão ocorrerá antes de qualquer intervenção, incluindo tratamento médico para hipercortisolismo.

   5.2 Questionários

   Os questionários serão preenchidos pelos pacientes nos centros individuais pela manhã, das 9h às 12h, antes do tratamento e 6, 12 e 24 meses após o tratamento. Os controles preencherão os questionários no início e após 12 meses.

   1. A escala de impacto de fadiga (FIS) será usada para avaliar a fadiga.
   2. O EuroQol e o CushingQoL serão utilizados para avaliar a qualidade de vida.
   3. O Inventário de Depressão de Beck e o Inventário de Ansiedade de Beck serão utilizados para avaliar depressão e ansiedade
   4. A escala de apatia será utilizada para avaliar a apatia.

   5.3 Função cognitiva

   A figura complexa de Rey será usada para testar a memória. A codificação de símbolos de dígitos do WAIS-IV NI será usada para avaliar a velocidade de processamento da informação. A atenção auditiva e a memória de trabalho serão medidas pelo teste de span de dígitos. O teste de fluência verbal (FAS) será usado para medir a capacidade de gerar o maior número possível de palavras começando com uma letra específica em 1 minuto.

   5.4 Ressonância Magnética Estrutural (Imagem por Ressonância Magnética)

   Os pacientes serão submetidos a ressonância magnética craniana antes do tratamento, bem como 12 e 24 meses após a cirurgia. Indivíduos de controle serão escaneados duas vezes com um intervalo de aproximadamente 12 meses. De acordo com estudos anteriores de ressonância magnética em populações de pacientes, o tempo total para os participantes no scanner será de uma hora ou menos.

   5.5 Imagiologia por Tensor de Difusão (DTI)

   Os investigadores também irão adquirir dados DTI ao longo de 32 direções, permitindo análises de integridade, bem como rastreamento de fibra.

   5.6 RM Funcional

   A ressonância magnética funcional será usada para estudar a conectividade funcional do estado de repouso, bem como a atividade cerebral durante a função cognitiva e emocional antes do tratamento e 12 e 24 meses após o tratamento.

   5.7 Tomografia por emissão de pósitrons

   A utilização da glicose no estado de repouso no cérebro será estudada usando tomografia por emissão de pósitrons com fluooxiglicose (FDG-PET) antes do tratamento e 12 meses após o tratamento (somente em pacientes de Gotemburgo). Os controles serão estudados com FDG-PET apenas na linha de base.

   5.8 Biomarcadores neurodegenerativos e inflamatórios no LCR e no sangue

   Marcadores neurodegenerativos e neuroinflamatórios do LCR, bem como peptídeos e hormônios importantes para o metabolismo do GC, serão analisados ​​antes do tratamento e 12 meses após o tratamento (somente em Gotemburgo). Os controles serão estudados apenas na linha de base.

   5.9 Genética

   Polimorfismo no gene do receptor de GC e outros genes envolvidos no metabolismo e transporte de GCs serão analisados ​​em todos os indivíduos incluídos no estudo. Todas as análises genéticas serão realizadas no Sahlgrenska University Hospital, Gotemburgo, Suécia, em uma única execução no final do estudo.

   Amostras de sangue para DNA e RNA serão coletadas no início e 24 meses após o tratamento para análise de metilação e expressão de mRNA.

6. Considerações éticas

   O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. O pedido de aprovação ética será aplicado pelos comitês éticos locais em Barcelona, ​​Gotemburgo e Leiden. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os pacientes e controles. Achados incidentais de importância clínica serão investigados posteriormente pelos respectivos centros participantes.

7. Métodos estatísticos - Cálculos de poder Uma análise de poder baseada em resultados anteriores de estudos sobre função cognitiva, bem como achados de fMRI em pacientes com síndrome de Cushing, sugere que entre 14 e 28 indivíduos precisam ser incluídos no estudo para detectar uma diferença entre pacientes com CS em remissão e controles com nível de significância de 5% e poder de 80%. Como comparações múltiplas serão aplicadas, comparando a atividade cerebral entre diferentes grupos em três tarefas de desempenho, bem como uma condição de estado de repouso, serão incluídos 36 participantes por grupo.
8. Divulgação financeira

Uma concessão irrestrita foi fornecida pela HRA Pharma.