Elämänlaatu, väsymys ja kognitiivinen, affektiivinen ja emotionaalinen toimintahäiriö potilailla, joilla on Cushingin oireyhtymä

1. Tausta

   Endogeeninen Cushingin oireyhtymä (CS) on yhteisnimi useille harvinaisille kroonisen glukokortikoidiylimäärän (GC) häiriöille. Yleisimmät syyt ovat ACTH:ta tuottava aivolisäkkeen adenooma [Cushingin tauti (CD)], kortisolia tuottava lisämunuaisen adenooma (CPAA) ja kohdunulkoiset ACTH:ta tuottavat kasvaimet.

   Kognitiivinen toimintahäiriö, psykiatriset häiriöt, väsymys ja heikentynyt elämänlaatu (QoL) havaitaan usein potilailla, joilla on aktiivinen CS. Keskushermoston morfologisia muutoksia on raportoitu myös CS-potilailla, mukaan lukien aivojen kokonaistilavuuden ja hippokampuksen muodostumistilavuuden väheneminen terveisiin koehenkilöihin verrattuna.

   CS:n onnistuneen hoidon jälkeen kognitiivinen toiminta paranee joidenkin tutkimusten mukaan, kun taas toiset eivät ole havainneet muutosta hoitoa edeltäviin tasoihin. Hoidon jälkeen on myös raportoitu lisääntynyttä aivojen tilavuutta, vaikkakaan ei normaalin kontrolliryhmän tasolle.

   Hyperkortisolismin neurokognitiivisten seurausten eri näkökohtia on tutkittu viime vuosina. Suurin rajoitus useimmissa aikaisemmissa tutkimuksissa on kuitenkin pieni otoskoko. Pitkittäistutkimusaineisto on niukkaa. Lisärajoituksena on, että CS on heterogeeninen sairaus, jolla on useita etiologioita, vaihtelevia kliinisiä löydöksiä esiintymishetkellä ja vaihtelevia tuloksia hoidon jälkeen. Näin ollen, ja koska CS on harvinainen oireyhtymä, tutkittavien potilaiden määrä on liian suuri yhdelle keskukselle. Yhteistyö monen keskuksen välillä on siksi toivottava lähestymistapa.

2. Tavoite

   Tämän projektin yleiset tavoitteet ovat 1) parantaa ymmärrystämme CS:stä, erityisesti heikentyneen hyvinvoinnin, väsymyksen ja kognition spektristä ja ajasta, 2) tutkia mekanismeja, jotka ovat vaikuttaneet keskushermostoon vaikuttavien pitkäaikaisten negatiivisten vaikutusten takana. näillä aloilla sen jälkeen, kun biokemiallinen remissio on saavutettu. Tätä tarkoitusta varten tutkijat käyttävät seuraavia työkaluja:

   • Rakenne MRI. Arvioida aivojen kokonaistilavuutta ja kognitiiviselle toiminnalle tärkeiden rakenteiden, kuten hippokampuksen ja etukuoren, tilavuutta.
   • Diffuusiotensorikuvantaminen (DTI). Arvioida valkoisen aineen rakenteellista liitettävyyttä ja eheyttä
   • Lepotilaan ja tehtäviin liittyvä toiminnallinen MRI (fMRI). Arvioida aivojen toiminnallista yhteyksiä levon aikana sekä kognitiivisen ja emotionaalisen toiminnan testauksen aikana. Ensisijaiset kiinnostuksen kohteet ovat hippokampus, etukuori ja muut limbisen piirin avainalueet.
   • Fludeoksiglukoosi Positroniemissiotomografia (FDG-PET). Tutkia glukoosin käyttöä edellä mainituilla aivoalueilla.
   • CSF-analyysi. Ymmärtää tulehduksellisten ja neurodegeneratiivisten biomarkkerien merkitys aivo-selkäydinnesteessä ja veressä CS-potilailla.
   • Geneettinen ja epigeneettinen analyysi. Arvioida polymorfismien vaikutusta GC-reseptorigeenissä ja GC:iden aineenvaihduntaan ja kuljetukseen osallistuvien geenien kognitiiviseen ja emotionaaliseen toimintaan potilailla, joilla on CS.

3. Design

   Tämä on prospektiivinen, tapauskontrolloitu tutkimus, joka suoritetaan kolmessa keskuksessa:

   • Endokrinologian osasto, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Ruotsi.
   • Endokrinologian/lääketieteen osasto, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​Espanja.
   • Lääketieteen laitos, endokrinologian osasto ja Leiden Institute for Brain and Cognition/Psychiatry Department, Leiden University Medical Center, Leiden, Alankomaat.

   Potilaat ja vastaavat kontrollit rekrytoidaan jokaiseen keskukseen.

   Potilaita tutkitaan ennen lääketieteellistä ja kirurgista hoitoa (peruskäynti 0) ja 3, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuukautta kirurgisen hoidon jälkeen. Kontrollit tutkitaan kahdesti, nimittäin lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua.

4. Tutkittavat 36 potilasta, joilla on äskettäin diagnosoitu endogeeninen CS, ja 36 vastaavaa kontrollia osallistuu tutkimukseen.

   Koska CS on harvinainen sairaus, tutkijat arvioivat, että 36 potilaan saaminen mukaan kestää 3 vuotta.

5. menetelmät

   5.1 Sisällyttäminen

   Jokaisen yksittäisen keskuksen tutkimustutkijat tunnistavat potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu CS. Inkluusio suoritetaan ennen mitään toimenpiteitä, mukaan lukien hyperkortisolismin lääkehoito.

   5.2 Kyselylomakkeet

   Potilaat täyttävät kyselylomakkeet yksittäisissä keskuksissa aamulla klo 9-12 ennen hoitoa ja 6, 12 ja 24 kuukautta hoidon jälkeen. Kontrollit täyttävät kyselylomakkeet lähtötilanteessa ja 12 kuukauden kuluttua.

   1. Väsymyksen arvioinnissa käytetään FIS-asteikkoa.
   2. EuroQolia ja CushingQoL:a käytetään elämänlaadun arvioinnissa.
   3. Beck Depression Inventory ja Beck Anxiety Inventory käytetään masennuksen ja ahdistuksen arvioimiseen
   4. Apatia-asteikkoa käytetään apatian arvioimiseen.

   5.3 Kognitiivinen toiminta

   Rey Complex Figuuria käytetään muistin testaamiseen. WAIS-IV NI:n numerosymbolikoodausta käytetään tietojenkäsittelyn nopeuden arvioimiseen. Kuulon huomiokyky ja työmuisti mitataan numerovälitestillä. Verbaalista sujuvuustestiä (FAS) käytetään mittaamaan kykyä luoda mahdollisimman monta tietyllä kirjaimella alkavaa sanaa minuutin sisällä.

   5.4 Rakenne-MRI (magneettikuvaus)

   Potilaille tehdään kallon magneettikuvaus ennen hoitoa sekä 12 ja 24 kuukautta leikkauksen jälkeen. Kontrollikohteet skannataan kahdesti noin 12 kuukauden välein. Aiempien potilaspopulaatioiden MRI-tutkimusten mukaisesti skannerin osallistujien kokonaisaika on yksi tunti tai vähemmän.

   5.5 Diffuusiotensorikuvantaminen (DTI)

   Tutkijat hankkivat myös DTI-dataa 32 suunnalta, mikä mahdollistaa eheysanalyysin sekä kuidun seurannan.

   5.6 Toiminnallinen MRI

   Funktionaalista MRI:tä käytetään lepotilan toiminnallisen yhteyden sekä aivojen toiminnan tutkimiseen kognitiivisten ja tunnetoimintojen aikana ennen hoitoa sekä 12 ja 24 kuukautta hoidon jälkeen.

   5.7 Positroniemissiotomografia

   Lepotilan glukoosin käyttöä aivoissa tutkitaan käyttämällä fludeoksiglukoosipositroniemissiotomografiaa (FDG-PET) ennen hoitoa ja 12 kuukautta hoidon jälkeen (vain Göteborgissa olevilla potilailla). Kontrollit tutkitaan FDG-PET:llä vain lähtötilanteessa.

   5.8 Neurodegeneratiiviset ja tulehdukselliset biomarkkerit CSF:ssä ja veressä

   Neurodegeneratiiviset ja neuroinflammatoriset CSF-markkerit sekä GC-aineenvaihdunnalle tärkeät peptidit ja hormonit analysoidaan ennen hoitoa ja 12 kuukautta hoidon jälkeen (vain Göteborgissa). Kontrollit tutkitaan vain lähtötilanteessa.

   5.9 Genetiikka

   GC-reseptorigeenin polymorfismi ja muut geenit, jotka osallistuvat aineenvaihduntaan ja GC:iden kuljetukseen, analysoidaan kaikissa koehenkilöissä tutkimukseen sisällytettäessä. Kaikki geneettiset analyysit suoritetaan Sahlgrenskan yliopistollisessa sairaalassa, Göteborgissa, Ruotsissa, yhdellä ajolla tutkimuksen lopussa.

   Verinäytteet DNA:ta ja RNA:ta varten kerätään lähtötilanteessa ja 24 kuukautta hoidon jälkeen metylaation ja mRNA:n ilmentymisen analysoimiseksi.

6. Eettiset näkökohdat

   Tutkimus tehdään Helsingin julistuksen mukaisesti. Eettistä hyväksyntää haetaan Barcelonan, Göteborgin ja Leidenin paikallisilta eettisiltä toimikunnilta. Kaikilta potilailta ja kontrolleilta hankitaan tietoinen kirjallinen suostumus. Asianomaiset osallistuvat keskukset tutkivat kliinisesti merkittäviä satunnaisia ​​löydöksiä.

7. Tilastolliset menetelmät – teholaskelmat Tehoanalyysi, joka perustuu aikaisempiin tuloksiin kognitiivisia toimintoja koskevista tutkimuksista sekä fMRI-löydöksistä Cushingin oireyhtymää sairastavilla potilailla, viittaa siihen, että tutkimukseen on otettava mukaan 14–28 koehenkilöä, jotta voidaan havaita ero CS-potilaiden välillä. remissio ja kontrollit, joiden merkitsevyystaso on 5 % ja teho 80 %. Koska käytetään useita vertailuja, joissa verrataan eri ryhmien aivojen toimintaa kolmessa suoritustehtävässä sekä lepotilaa, mukaan otetaan 36 osallistujaa ryhmää kohden.
8. Taloudellinen julkistaminen

HRA Pharma on myöntänyt rajoittamattoman apurahan.