Livskvalitet, træthed og kognitiv, affektiv og følelsesmæssig dysfunktion hos patienter med Cushings syndrom

1. Baggrund

   Endogent Cushings syndrom (CS) er det fælles navn for flere sjældne lidelser med kronisk glukokortikoid (GC) overskud. De mest almindelige årsager er ACTH-producerende hypofyseadenom [Cushings sygdom (CD)], cortisolproducerende binyreadenom (CPAA) og ektopiske ACTH-producerende tumorer.

   Kognitiv dysfunktion, psykiatriske lidelser, træthed og nedsat livskvalitet (QoL) ses hyppigt hos patienter med aktiv CS. Morfologiske ændringer i centralnervesystemet er også blevet rapporteret hos patienter med CS, herunder nedsat total hjernevolumen og hippocampus dannelsesvolumen sammenlignet med raske forsøgspersoner.

   Efter vellykket behandling af CS forbedres den kognitive funktion ifølge nogle undersøgelser, mens andre ikke har fundet nogen ændring i forhold til niveauerne før behandling. Øget hjernevolumen er også blevet rapporteret efter behandling, dog ikke til niveauet for en normal kontrolgruppe.

   Forskellige aspekter af de neurokognitive konsekvenser af hypercortisolisme er blevet undersøgt i de senere år. En væsentlig begrænsning ved de fleste tidligere undersøgelser er imidlertid den lille stikprøvestørrelse. Longitudinelle forskningsdata er sparsomme. En yderligere begrænsning er, at CS er en heterogen sygdom med flere ætiologier, varierede kliniske fund ved præsentation og varierende udfald efter behandling. Derfor, og da CS er et sjældent syndrom, er antallet af patienter, der skal undersøges, for stort til et enkelt center. En samarbejdende multicenterindsats er derfor en ønskværdig tilgang.

2. Sigte

   De overordnede mål med dette projekt er 1) at forbedre vores forståelse af CS, især spektrene og tidsforløbet af nedsat velvære, træthed og kognition, 2) at studere mekanismerne bag de tilsyneladende langsigtede negative konsekvenser på CNS i disse domæner, efter at biokemisk remission er opnået. Til dette formål vil efterforskerne bruge følgende værktøjer:

   • Strukturel MR. At evaluere total hjernevolumen og volumen af ​​strukturer, der er vigtige for kognitiv funktion, såsom hippocampus og frontal cortex.
   • Diffusion Tensor Imaging (DTI). At evaluere strukturel forbindelse og integritet af hvidt stof
   • Hviletilstand og opgaverelateret funktionel MR (fMRI). At evaluere hjernens funktionelle forbindelse under hvile og under test af kognitiv og følelsesmæssig funktion. Primære områder af interesse er hippocampus, frontal cortex og andre nøgleområder i det limbiske kredsløb.
   • Fludeoxyglucose Positron emissionstomografi (FDG-PET). At studere glukoseudnyttelse i de ovennævnte hjerneområder.
   • CSF analyse. At forstå betydningen af ​​inflammatoriske og neurodegenerative biomarkører i CSF og blod hos patienter med CS.
   • Genetisk og epigenetisk analyse. At evaluere indflydelsen af ​​polymorfismer i GC-receptorgenet og gener involveret i metabolisme og transport af GC'er på kognitiv og følelsesmæssig funktion hos patienter med CS.

3. Design

   Dette er en prospektiv, case-kontrolleret undersøgelse, udført på tre centre:

   • Endokrinologisk afdeling, Sahlgrenska Universitetshospitalet, Gøteborg, Sverige.
   • Afdelingen for endokrinologi/medicin, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​Spanien.
   • Institut for Medicin, Endokrinologisk Afdeling og Leiden Institut for Hjerne og Kognition/Psykiatriafdelingen, Leiden University Medical Center, Leiden, Holland.

   Patienter og matchede kontroller vil blive rekrutteret på hvert center.

   Patienterne vil blive undersøgt forud for medicinsk og kirurgisk behandling (baseline besøg 0) og 3, 6, 9, 12, 18 og 24 måneder efter kirurgisk behandling. Kontrollerne vil blive undersøgt ved to lejligheder, nemlig ved baseline og efter 12 måneder.

4. Forsøgspersoner Seksogtredive patienter med nyligt diagnosticeret endogent CS og 36 matchede kontroller vil deltage i undersøgelsen.

   Da CS er en sjælden lidelse, vurderer forskerne, at det vil tage 3 år at inkludere 36 patienter.

5. Metoder

   5.1 Inklusion

   Undersøgelsesforskerne på hvert enkelt center vil identificere patienter med nydiagnosticeret CS. Inklusion vil finde sted før enhver intervention, herunder medicinsk behandling for hypercortisolisme.

   5.2 Spørgeskemaer

   Spørgeskemaer vil blive udfyldt af patienter på de enkelte centre om morgenen kl. 9-12 før behandling og 6, 12 og 24 måneder efter behandlingen. Kontrollerne vil udfylde spørgeskemaerne ved baseline og efter 12 måneder.

   1. Træthedspåvirkningsskalaen (FIS) vil blive brugt til at evaluere træthed.
   2. EuroQol og CushingQoL vil blive brugt til at evaluere livskvalitet.
   3. Beck Depression Inventory og Beck Anxiety Inventory vil blive brugt til at evaluere depression og angst
   4. Apatiskalaen vil blive brugt til at vurdere apati.

   5.3 Kognitiv funktion

   Rey Complex Figur vil blive brugt til at teste hukommelse. Ciffersymbolkodning fra WAIS-IV NI vil blive brugt til at vurdere informationsbehandlingshastighed. Auditiv opmærksomhed og arbejdshukommelse vil blive målt ved cifferspan-testen. Den verbale flydende test (FAS) vil blive brugt til at måle evnen til at generere så mange ord som muligt begyndende med et bestemt bogstav inden for 1 minut.

   5.4 Strukturel MR (magnetisk resonansbilleddannelse)

   Patienterne vil gennemgå kraniemagnetisk resonansbilleddannelse før behandling samt 12 og 24 måneder efter operationen. Kontrolpersoner vil blive scannet to gange med et interval på ca. 12 måneder. I overensstemmelse med tidligere MR-undersøgelser i patientpopulationer vil den samlede tid for deltagere i scanneren være en time eller mindre.

   5.5 Diffusion Tensor Imaging (DTI)

   Efterforskerne vil også indhente DTI-data langs 32 retninger, hvilket muliggør analyser af integritet samt fibersporing.

   5.6 Funktionel MR

   Funktionel MR vil blive brugt til at studere hviletilstand funktionel forbindelse samt hjerneaktivitet under kognitiv og følelsesmæssig funktion før behandling og 12 og 24 måneder efter behandling.

   5.7 Positron-emissionstomografi

   Hviletilstands glukoseudnyttelse i hjernen vil blive undersøgt ved brug af fludeoxyglucose positron emissionstomografi (FDG-PET) før behandling og 12 måneder efter behandling (kun hos patienter fra Gøteborg). Kontroller vil kun blive undersøgt med FDG-PET ved baseline.

   5.8 Neurodegenerative og inflammatoriske biomarkører i CSF og blod

   Neurodegenerative og neuroinflammatoriske CSF-markører samt peptider og hormoner, der er vigtige for GC-metabolismen, vil blive analyseret før behandling og 12 måneder efter behandling (kun i Gøteborg). Kontroller vil kun blive undersøgt ved baseline.

   5.9 Genetik

   Polymorfi i GC-receptorgenet og andre gener involveret i metabolisme og transport af GC'er vil blive analyseret i alle forsøgspersoner ved inklusion i undersøgelsen. Al genetisk analyse vil blive udført på Sahlgrenska Universitetshospitalet, Gøteborg, Sverige, i en enkelt kørsel i slutningen af ​​undersøgelsen.

   Blodprøver for DNA og RNA vil blive indsamlet ved baseline og 24 måneder efter behandling til analyse af methylering og mRNA-ekspression.

6. Etiske overvejelser

   Undersøgelsen vil blive udført i henhold til Helsinki-erklæringen. Ansøgning om etisk godkendelse vil blive ansøgt fra de lokale etiske komiteer i Barcelona, ​​Gøteborg og Leiden. Der vil blive indhentet informeret skriftligt samtykke fra alle patienter og kontroller. Tilfældige fund af klinisk betydning vil blive undersøgt yderligere af de respektive deltagende centre.

7. Statistiske metoder - Effektberegninger En effektanalyse baseret på tidligere resultater fra undersøgelser af kognitiv funktion samt fMRI-fund hos patienter med Cushings syndrom tyder på, at mellem 14 og 28 forsøgspersoner skal inkluderes i undersøgelsen for at påvise en forskel mellem patienter med CS i remission og kontroller med et signifikansniveau på 5 % og effekt på 80 %. Fordi flere sammenligninger vil blive anvendt, sammenligne hjerneaktivitet mellem forskellige grupper på tre præstationsopgaver samt en hviletilstand, vil 36 deltagere pr. gruppe blive inkluderet.
8. Finansiel oplysning

Der er ydet et ubegrænset tilskud af HRA Pharma.