Livskvalitet, tretthet og kognitiv, affektiv og emosjonell dysfunksjon hos pasienter med Cushings syndrom

1. Bakgrunn

   Endogent Cushings syndrom (CS) er samlenavnet for flere sjeldne lidelser med kronisk glukokortikoid (GC) overskudd. De vanligste årsakene er ACTH-produserende hypofyseadenom [Cushings sykdom (CD)], kortisolproduserende binyreadenom (CPAA) og ektopiske ACTH-produserende svulster.

   Kognitiv dysfunksjon, psykiatriske lidelser, tretthet og nedsatt livskvalitet (QoL) er ofte observert hos pasienter med aktiv CS. Morfologiske endringer i sentralnervesystemet er også rapportert hos pasienter med CS, inkludert redusert total hjernevolum og hippocampusformasjonsvolum sammenlignet med friske personer.

   Etter vellykket behandling av CS, forbedres kognitiv funksjon ifølge noen studier, mens andre ikke har funnet noen endring fra nivåene før behandling. Økt hjernevolum er også rapportert etter behandling, men ikke til nivåene til en normal kontrollgruppe.

   Ulike aspekter ved de nevrokognitive konsekvensene av hyperkortisolisme har blitt studert de siste årene. En stor begrensning ved de fleste tidligere studier er imidlertid den lille prøvestørrelsen. Longitudinelle forskningsdata er sparsomme. En ytterligere begrensning er at CS er en heterogen sykdom med flere etiologier, varierte kliniske funn ved presentasjon og varierende utfall etter behandling. Følgelig, og siden CS er et sjeldent syndrom, er antallet pasienter som må studeres for stort for et enkelt senter. En samarbeidende multisenterinnsats er derfor en ønskelig tilnærming.

2. Mål

   De overordnede målene med dette prosjektet er 1) å forbedre vår forståelse av CS, spesielt spektra og tidsforløp for svekket velvære, tretthet og kognisjon, 2) å studere mekanismene bak de tilsynelatende langsiktige negative konsekvensene på CNS i disse domenene etter at biokjemisk remisjon er oppnådd. For dette formålet vil etterforskerne bruke følgende verktøy:

   • Strukturell MR. For å evaluere totalt hjernevolum og volum av strukturer som er viktige for kognitiv funksjon som hippocampus og frontal cortex.
   • Diffusjonstensoravbildning (DTI). For å evaluere strukturell tilkobling og integritet til hvit substans
   • Hviletilstand og oppgaverelatert funksjonell MR (fMRI). For å evaluere hjernens funksjonelle tilkobling under hvile og under testing av kognitiv og emosjonell funksjon. Primære områder av interesse er hippocampus, frontal cortex og andre nøkkelregioner i det limbiske kretsløpet.
   • Fludeoksyglukose Positron emisjonstomografi (FDG-PET). For å studere glukoseutnyttelse i de ovennevnte hjerneområdene.
   • CSF-analyse. For å forstå betydningen av inflammatoriske og nevrodegenerative biomarkører i CSF og blod hos pasienter med CS.
   • Genetisk og epigenetisk analyse. For å evaluere påvirkningen av polymorfismer i GC-reseptorgenet, og gener involvert i metabolisme og transport av GCs, på kognitiv og emosjonell funksjon hos pasienter med CS.

3. Design

   Dette er en prospektiv, case-kontrollert studie, utført ved tre sentre:

   • Endokrinologisk avdeling, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gøteborg, Sverige.
   • Institutt for endokrinologi/medisin, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​Spania.
   • Medisinsk avdeling, avdeling for endokrinologi, og Leiden Institute for Brain and Cognition/Psykiatriavdelingen, Leiden University Medical Center, Leiden, Nederland.

   Pasienter og matchede kontroller vil bli rekruttert ved hvert senter.

   Pasientene vil bli studert før medisinsk og kirurgisk behandling (baseline visit 0) og 3, 6, 9, 12, 18 og 24 måneder etter kirurgisk behandling. Kontrollene vil bli studert ved to anledninger, nemlig ved baseline og etter 12 måneder.

4. Forsøkspersoner Trettiseks pasienter med nylig diagnostisert endogen CS og 36 matchede kontroller vil delta i studien.

   Siden CS er en sjelden lidelse, anslår etterforskerne at det vil ta 3 år å inkludere 36 pasienter.

5. Metoder

   5.1 Inkludering

   Studieforskerne ved hvert enkelt senter vil identifisere pasienter med nydiagnostisert CS. Inkludering vil skje før eventuell intervensjon, inkludert medisinsk behandling for hyperkortisolisme.

   5.2 Spørreskjemaer

   Spørreskjema vil fylles ut av pasienter ved de enkelte sentrene om morgenen kl. 9-12, før behandling og 6, 12 og 24 måneder etter behandling. Kontroller vil fylle ut spørreskjemaene ved baseline og etter 12 måneder.

   1. Fatigue impact scale (FIS) vil bli brukt for å evaluere fatigue.
   2. EuroQol og CushingQoL vil bli brukt til å evaluere livskvalitet.
   3. Beck Depression Inventory og Beck Anxiety Inventory vil bli brukt til å evaluere depresjon og angst
   4. Apatiskalaen vil bli brukt til å vurdere apati.

   5.3 Kognitiv funksjon

   Rey Complex Figure vil bli brukt til å teste minne. Siffersymbolkoding fra WAIS-IV NI vil bli brukt for å vurdere informasjonsbehandlingshastigheten. Auditiv oppmerksomhet og arbeidsminne vil bli målt med sifferspan-testen. Den verbale flyttesten (FAS) vil bli brukt til å måle evnen til å generere så mange ord som mulig som begynner med en bestemt bokstav innen 1 minutt.

   5.4 Strukturell MR (magnetisk resonansavbildning)

   Pasienter vil gjennomgå kranial magnetisk resonansavbildning før behandling samt 12 og 24 måneder etter operasjonen. Kontrollemner vil bli skannet to ganger med et intervall på ca. 12 måneder. I tråd med tidligere MR-studier i pasientpopulasjoner vil total tid for deltakere i skanneren være én time eller mindre.

   5.5 Diffusjonstensoravbildning (DTI)

   Etterforskerne vil også innhente DTI-data langs 32 retninger, noe som muliggjør analyser av integritet så vel som fibersporing.

   5.6 Funksjonell MR

   Funksjonell MR vil bli brukt til å studere hviletilstand funksjonell tilkobling samt hjerneaktivitet under kognitiv og emosjonell funksjon før behandling, og 12 og 24 måneder etter behandling.

   5.7 Positronemisjonstomografi

   Hviletilstand glukoseutnyttelse i hjernen vil bli studert ved bruk av fludeoksyglukose positronemisjonstomografi (FDG-PET) før behandling og 12 måneder etter behandling (kun hos pasienter fra Gøteborg). Kontroller vil kun bli studert med FDG-PET ved baseline.

   5.8 Nevrodegenerative og inflammatoriske biomarkører i CSF og blod

   Nevrodegenerative og nevroinflammatoriske CSF-markører, samt peptider og hormoner som er viktige for GC-metabolismen, vil bli analysert før behandling og 12 måneder etter behandling (kun i Gøteborg). Kontroller vil kun bli studert ved baseline.

   5.9 Genetikk

   Polymorfisme i GC-reseptorgenet og andre gener involvert i metabolisme og transport av GCs vil bli analysert i alle forsøkspersoner ved inkludering i studien. All genetisk analyse vil bli utført ved Sahlgrenska Universitetssykehuset, Gøteborg, Sverige, i en enkelt kjøring på slutten av studien.

   Blodprøver for DNA og RNA vil bli tatt ved baseline og 24 måneder etter behandling for analyse av metylering og mRNA-ekspresjon.

6. Etiske vurderinger

   Studien vil bli utført i henhold til Helsinki-erklæringen. Søknad om etisk godkjenning vil bli søkt fra de lokale etiske komiteene i Barcelona, ​​Gøteborg og Leiden. Informert skriftlig samtykke vil bli innhentet fra alle pasienter og kontroller. Tilfeldige funn av klinisk betydning vil bli undersøkt videre av de respektive deltakende sentrene.

7. Statistiske metoder - Kraftberegninger En kraftanalyse basert på tidligere resultater fra studier om kognitiv funksjon samt fMRI-funn hos pasienter med Cushings syndrom tyder på at mellom 14 og 28 forsøkspersoner må inkluderes i studien for å oppdage en forskjell mellom pasienter med CS i remisjon og kontroller med et signifikansnivå på 5 % og kraft på 80 %. Fordi flere sammenligninger vil bli brukt, sammenligne hjerneaktivitet mellom forskjellige grupper på tre ytelsesoppgaver samt en hviletilstand, vil 36 deltakere per gruppe bli inkludert.
8. Finansiell offentliggjøring

Et ubegrenset tilskudd er gitt av HRA Pharma.