Kvalita života, únava a kognitivní, afektivní a emoční dysfunkce u pacientů s Cushingovým syndromem

1. Pozadí

   Endogenní Cushingův syndrom (CS) je souhrnný název pro několik vzácných poruch chronického nadbytku glukokortikoidů (GC). Nejčastějšími příčinami jsou adenom hypofýzy produkující ACTH [Cushingova nemoc (CD)], adenom nadledvin produkující kortizol (CPAA) a ektopické tumory produkující ACTH.

   Kognitivní dysfunkce, psychiatrické poruchy, únava a zhoršená kvalita života (QoL) jsou často pozorovány u pacientů s aktivní CS. Morfologické změny v centrálním nervovém systému byly také hlášeny u pacientů s CS, včetně snížení celkového objemu mozku a objemu tvorby hipokampu ve srovnání se zdravými subjekty.

   Po úspěšné léčbě CS se kognitivní funkce podle některých studií zlepší, zatímco jiné nezjistily žádnou změnu oproti úrovním před léčbou. Po léčbě byl také hlášen zvýšený objem mozku, i když ne na úrovně normální kontrolní skupiny.

   V posledních letech byly studovány různé aspekty neurokognitivních důsledků hyperkortizolismu. Hlavním omezením většiny předchozích studií je však malá velikost vzorku. Data z longitudinálního výzkumu jsou řídká. Dalším omezením je, že CS je heterogenní onemocnění s několika etiologiemi, různými klinickými nálezy při prezentaci a různými výsledky po léčbě. V důsledku toho, a protože CS je vzácný syndrom, počet pacientů, které je třeba studovat, je příliš velký pro jediné centrum. Proto je žádoucím přístupem společné multicentrické úsilí.

2. Cíl

   Celkové cíle tohoto projektu jsou 1) zlepšit naše chápání CS, zejména spekter a časového průběhu zhoršené pohody, únavy a kognitivních funkcí, 2) studovat mechanismy za zjevně dlouhodobými negativními důsledky na CNS. v těchto doménách po dosažení biochemické remise. Za tímto účelem budou vyšetřovatelé používat následující nástroje:

   • Strukturální MRI. Vyhodnotit celkový objem mozku a objem struktur důležitých pro kognitivní funkce, jako je hippocampus a frontální kortex.
   • Difúzní tenzorové zobrazování (DTI). Vyhodnotit strukturální konektivitu a integritu bílé hmoty
   • Klidový stav a funkční MR (fMRI). Vyhodnotit funkční konektivitu mozku během odpočinku a při testování kognitivních a emočních funkcí. Primárními oblastmi zájmu jsou hippocampus, frontální kortex a další klíčové oblasti limbických obvodů.
   • Fludeoxyglukóza Pozitronová emisní tomografie (FDG-PET). Studovat využití glukózy ve výše uvedených oblastech mozku.
   • CSF analýza. Pochopit význam zánětlivých a neurodegenerativních biomarkerů v CSF a krvi u pacientů s CS.
   • Genetická a epigenetická analýza. Vyhodnotit vliv polymorfismů v genu GC receptoru a genů zapojených do metabolismu a transportu GC na kognitivní a emoční funkce u pacientů s CS.

3. Design

   Jedná se o prospektivní, případem kontrolovanou studii, prováděnou ve třech centrech:

   • Endokrinologická klinika, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Švédsko.
   • Oddělení endokrinologie/medicíny, Hospital Sant Pau, Barcelona, ​​Španělsko.
   • Lékařské oddělení, Divize endokrinologie a Leidenský institut pro mozek a kognici/Oddělení psychiatrie, Leiden University Medical Center, Leiden, Nizozemsko.

   V každém centru budou přijati pacienti a odpovídající kontroly.

   Pacienti budou studováni před lékařskou a chirurgickou léčbou (základní návštěva 0) a 3, 6, 9, 12, 18 a 24 měsíců po chirurgické léčbě. Kontroly budou studovány při dvou příležitostech, a to na začátku a po 12 měsících.

4. Subjekty Studie se zúčastní 36 pacientů s nově diagnostikovaným endogenním CS a 36 odpovídajících kontrol.

   Protože CS je vzácná porucha, vyšetřovatelé odhadují, že zařazení 36 pacientů bude trvat 3 roky.

5. Metody

   5.1 Zařazení

   Výzkumníci studie v každém jednotlivém centru identifikují pacienty s nově diagnostikovaným CS. Zařazení proběhne před jakýmkoli zásahem, včetně lékařské léčby hyperkortizolismu.

   5.2 Dotazníky

   Dotazníky budou pacienti na jednotlivých centrech vyplňovat ráno 9-12 hodin před léčbou a 6, 12 a 24 měsíců po léčbě. Kontroly vyplní dotazníky na začátku a po 12 měsících.

   1. K hodnocení únavy bude použita stupnice únavového nárazu (FIS).
   2. K hodnocení kvality života budou použity EuroQol a CushingQoL.
   3. Beck Depression Inventory a Beck Anxiety Inventory budou použity k hodnocení deprese a úzkosti
   4. K hodnocení apatie bude použita škála apatie.

   5.3 Kognitivní funkce

   K testování paměti bude použit Reyův komplex. K posouzení rychlosti zpracování informací bude použito kódování číslicových symbolů z WAIS-IV NI. Sluchová pozornost a pracovní paměť budou měřeny testem rozpětí číslic. Test verbální fluence (FAS) bude sloužit k měření schopnosti vygenerovat co nejvíce slov začínajících na konkrétní písmeno během 1 minuty.

   5.4 Strukturální MRI (zobrazení magnetickou rezonancí)

   Pacienti podstoupí lebeční magnetickou rezonanci před léčbou a také 12 a 24 měsíců po operaci. Kontrolní subjekty budou skenovány dvakrát v intervalu přibližně 12 měsíců. V souladu s předchozími studiemi MRI v populacích pacientů bude celková doba pro účastníky skeneru jedna hodina nebo méně.

   5.5 Zobrazení difuzního tenzoru (DTI)

   Vyšetřovatelé také získají data DTI ve 32 směrech, což umožní analýzy integrity a sledování vláken.

   5.6 Funkční MRI

   Funkční MRI bude použito ke studiu funkční konektivity v klidovém stavu a také mozkové aktivity během kognitivních a emočních funkcí před léčbou a 12 a 24 měsíců po léčbě.

   5.7 Pozitronová emisní tomografie

   Využití glukózy v klidovém stavu v mozku bude studováno pomocí fludeoxyglukózové pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) před léčbou a 12 měsíců po léčbě (pouze u pacientů z Göteborgu). Kontroly budou studovány s FDG-PET pouze na začátku.

   5.8 Neurodegenerativní a zánětlivé biomarkery v CSF a krvi

   Neurodegenerativní a neurozánětlivé markery CSF, stejně jako peptidy a hormony důležité pro metabolismus GC, budou analyzovány před léčbou a 12 měsíců po léčbě (pouze v Göteborgu). Kontroly budou studovány pouze na začátku.

   5.9 Genetika

   Polymorfismus v genu GC receptoru a dalších genech zapojených do metabolismu a transportu GC bude analyzován u všech subjektů při zařazení do studie. Veškerá genetická analýza bude na konci studie provedena v Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Švédsko, v jediném běhu.

   Vzorky krve na DNA a RNA budou odebrány na začátku a 24 měsíců po léčbě pro analýzu methylace a exprese mRNA.

6. Etické úvahy

   Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Žádost o etické schválení podá místní etické komise v Barceloně, Göteborgu a Leidenu. Od všech pacientů a kontrol bude získán informovaný písemný souhlas. Náhodné nálezy klinického významu budou dále vyšetřovány příslušnými zúčastněnými centry.

7. Statistické metody – Výpočty síly Analýza síly založená na předchozích výsledcích studií kognitivních funkcí a také nálezů fMRI u pacientů s Cushingovým syndromem naznačuje, že do studie je třeba zahrnout 14 až 28 subjektů, aby se zjistil rozdíl mezi pacienty s CS v remise a kontroly s hladinou významnosti 5 % a silou 80 %. Vzhledem k tomu, že bude použito vícenásobná srovnání, která budou porovnávat mozkovou aktivitu mezi různými skupinami ve třech výkonnostních úkolech, stejně jako stav klidového stavu, bude zahrnuto 36 účastníků na skupinu.
8. Finanční zveřejnění

Neomezený grant poskytla společnost HRA Pharma.