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奥拉帕尼和替莫唑胺联合放疗治疗不可切除的高级别胶质瘤患者的 I/IIa 期研究 (OLA-TMZ-RTE-01)

2025年11月27日 更新者：Centre Francois Baclesse

Stupp 方案是多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的标准治疗方法，其预后仍然很差。

正常脑细胞的非分裂性质提供了一个机会，通过将辐射与复制特异性 DNA 修复途径的抑制剂（例如聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂）相结合来提高治疗率，从而诱导更多的 DNA-细胞毒性作用与治疗方式相关的损伤，包括烷化剂，如替莫唑胺 (TMZ)。

Olaparib 是一种有效的 PARP 抑制剂，可克服细胞凋亡抗性并使 GBM 细胞对 TRAIL（肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体）诱导的死亡受体介导的细胞凋亡敏感。 此外，抑制 PARP 活性会增加细胞对电离辐射的敏感性：甚至有人认为它在肿瘤中比在正常组织中更明显。

最后，技术成像和强度调制放射治疗 (IMRT) 技术的进步为保护健康组织提供了新的可能性。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

HGG 是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。 确实需要改善 GBM 患者的护理管理。 试图通过增加辐射剂量来实现治愈会导致不可接受的神经毒性。 至于放射增敏剂，它们会加剧正常组织的损伤。

由于 GBM 代表非复制的正常大脑中快速分裂的细胞群，因此治疗比率可能会通过增殖细胞的特异性放射增敏来提高。 抗细胞凋亡是治疗 HGG 的首要问题。 通过奥拉帕尼等抑制剂靶向 PARP 可以减少增殖并降低 HGG 的凋亡阈值（效果在体内和体外均有显示）。

在这种情况下，我们提出了一项 I-IIa 期试验，以研究奥拉帕尼和 TMZ 联合放疗在不可切除的高危 HGG 一线治疗中的毒性和疗效。

治疗反应和肿瘤分析之间的相关性将使我们能够识别可用于改善治疗和/或具有预后价值的生物标志物。 然后，将根据与诊断要求的兼容性评估这种方法的转移。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

91

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 法国
      • Amiens、法国
        • CHU
      • Angers、法国
        • Institut de Cancérologie de l'Ouest
      • Bordeaux、法国
        • CHU
      • Caen、法国、14076
        • Centre François Baclesse
      • Le Havre、法国
        • Centre Guillaume Le Conquérant
      • Le Havre、法国
        • CH du Havre
      • Lorient、法国
        • GHBS
      • Lyon、法国
        • Centre Léon Bérard
      • Paris、法国
        • Institut Curie
      • Paris、法国
        • Hôpitaux universitaires La Pitié Salpétrière - Charles Foix
      • Pierre-Bénite、法国
        • Centre Hospitalier LYON SUD
      • Rennes、法国
        • Centre Eugene Marquis
      • Rouen、法国
        • Centre Henri Becquerel
      • Saint-Herblain、法国
        • Institut de Cancérologie de l'Ouest
      • Toulouse、法国
        • Institut Claudius Regaud

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 70年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 在任何研究特定程序之前提供签署的知情同意书
  • 胶质母细胞瘤（IDH-野生型、IDH-突变型或 NOS，胶质肉瘤除外）的组织学确诊，不可切除或部分可切除，放疗前 MRI 显示有残留肿瘤。 与初始影像相比，放射科医师将评估放疗前影像是否存在残留病灶。
  • IMRT 必须在组织学诊断后 6 周内开始
  • 年龄在 18 至 70 岁之间；
  • 神经系统无症状或极少症状的患者。 可以包括具有中度神经系统症状但没有全身性皮质类固醇治疗或在研究期间使用稳定剂量皮质类固醇的患者，只要这些在治疗前至少 4 周开始。

  • 如下定义的研究治疗药物给药前 15 天内测量的足够的骨髓和器官功能：

    • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，并且在治疗开始前的过去 28 天内没有输血（浓缩红细胞和血小板输注）

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L

      o 外周血涂片无提示 MDS/AML 的特征

    • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
    • 白细胞 (WBC) > 3x109/L
    • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限
    • 使用 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率≥51 mL/min：

估计的肌酐清除率 = [(140-年龄(岁)) x 体重(kg) (x Fsex)] / [血清肌酐 (mg/dL) x 72] 其中女性 Fsex=0.85，男性 Fsex=1。

  • ECOG 体能状态 0-2
  • 患者的预期寿命必须≥ 16 周。
  • 在治疗期间和治疗结束后至少 6 个月内接受有效避孕的育龄妇女 (WOCBP) 和男性。
  • 有生育能力的女性的非生育状态证据：研究治疗后 28 天内的尿液或血清妊娠试验阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。

  • 绝经后（如果适用）定义为：

    • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间，
    • 50 岁以下女性绝经后 LH 和 FSH 水平，
    • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术，
    • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年，
    • 或手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • 性活跃且有生育能力的男性患者及其伴侣必须同意在整个服用研究治疗期间和最后一次服用研究药物后的 3 个月内使用两种高效的避孕方式，以达到以下目的：防止伴侣怀孕。
  • 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
  • 附属于适当的社会保障体系的对象

排除标准：

  • 任何先前对大脑的放射治疗
  • 任何先前的化学疗法或免疫疗法
  • 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
  • 在维持治疗期间与肿瘤治疗电场联合治疗的候选者 [70]
  • 以前参加本研究
  • 入组前 30 天内参加过另一项临床试验方案；
  • 以前使用 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）进行的任何治疗。
  • 患有第二原发癌的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌或其他经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年的实体瘤
  • 钆超敏反应，或任何接受 MRI 检查的禁忌症（起搏器、脑动脉瘤夹）
  • 没有进行初始术前对比增强 MRI 扫描的患者，包括标准序列（T1 非增强、T1 对比增强、T2 FLAIR）
  • 在研究治疗前最后一次给药后 2 周内接受任何全身化疗、放疗（姑息治疗除外）的患者。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐治疗骨转移，只要这些是在研究药物治疗前至少 4 周开始的。
  • 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂加强）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
  • 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、莫达非尼）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期对于苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周。
  • 静息心电图在 24 小时内在 2 个或更多时间点检测到 QTc > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。 如果 ECG 显示 QTc > 470 毫秒，则仅当重复 ECG 显示 QTc ≤470 毫秒时，患者才有资格；
  • 研究开始前 1 个月内输血
  • 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)
  • 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
  • 在开始研究治疗后 14 天内进行过大手术，并且患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。
  • 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于未控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、未控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫（在进入研究前至少 28 天未治疗且不稳定）、上腔静脉综合征、HRCT 扫描显示广泛的双侧肺部疾病或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
  • 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收（炎症性肠病、大肠切除术……）
  • 孕妇或哺乳期妇女。
  • 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性并正在接受抗病毒治疗的患者。
  • 由于存在通过血液或其他体液传播感染的风险，患有已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者。
  • 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏的患者。
  • 对于替莫唑胺治疗，已知半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖或半乳糖吸收不良综合征（罕见遗传病）的患者
  • 癫痫发作不受控制的患者。
  • 神经、成瘾或精神障碍；
  • 缺乏临床后续评估的可用性；
  • 受法律制度保护的人（监护权、托管权）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：IMRT - 替莫唑胺 - 奥拉帕尼

治疗方案将分为2个不同的阶段：

  • 放疗期患者将在术后6周内的同一天、周一（第1天）开始IMRT（60Gy/30fr/6周）、TMZ（替莫唑胺）化疗（75mg/m²/天）和奥拉帕尼。 TMZ 每日剂量（75 mg/m²）将持续至放疗结束（6 周），奥拉帕尼作为单药将继续以相同剂量持续至 IMRT 结束后 4 周。
  • 维持期 TMZ 将在 IMRT 结束后 4 周重新引入，剂量为 150 mg/m2/天，每 28 天在第 1 至 5 天，总共 6 个周期。 与此同时，奥拉帕尼将每天以维持剂量水平给药，直至确诊的疾病进展或不可接受的毒性。

我们提出 7 个剂量水平，以连续达到每天 400 毫克（每天两次 200 毫克）奥拉帕尼的目标剂量
药品：奥拉帕尼
我们建议使用 7 个剂量水平来连续达到每天 400 毫克（200 毫克，每天两次）奥拉帕尼的目标剂量 DL1（起始剂量水平）：奥拉帕尼 50 毫克 Q12H 周一至周三 DL2：奥拉帕尼 100 毫克 Q12H 周一至周三 DL3：奥拉帕尼 100 毫克Q12H 周一至周五 DL4：奥拉帕尼 200mg Q12H 周一至周三 DL5：奥拉帕尼 200mg Q12H 周一至周五 DL6：奥拉帕尼 200mg Q12H，连续
药品：替莫唑胺 (TMZ)
TMZ 将在放疗期间以 75 毫克/平方米/天的剂量给药。 TMZ 将在放疗结束后 4 周以每 28 天第 1 至 5 天 150mg/m²/天的剂量重新引入，共 6 个周期。
辐射：IMRT（调强放射治疗）
放疗包括分次局部照射，每次 2 Gy，每天一次，每周 5 天，持续 6 周，通过 3D 强度调制 RT (IMRT) 总剂量为 60 Gy

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
建议的 II 期剂量 (RP2D) - I 期
大体时间：RP2D 将在放疗结束后 4 周进行评估
I 期的主要目标是确定 olaparib 联合 Stupp 方案（TMZ 和伴随的分次放疗：60Gy/30 次/6 周）在不可切除的高危患者的一线治疗中的推荐 II 期剂量 (RP2D)分级胶质瘤
RP2D 将在放疗结束后 4 周进行评估
总生存期 - II 期
大体时间：第一次治疗后 12 个月
II 期的主要目标是评估组合的 12 个月总生存期
第一次治疗后 12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Centre Francois Baclesse

合作者

National Cancer Institute, France

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年9月4日

初级完成 (估计的)

2026年9月13日

研究完成 (估计的)

2026年12月31日

研究注册日期

首次提交

2017年7月6日

首先提交符合 QC 标准的

2017年7月6日

首次发布 (实际的)

2017年7月11日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2025年12月4日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年11月27日

最后验证

2025年11月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • OLA-TMZ-RTE-01

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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