Studio di fase I/IIa sulla radioterapia concomitante con olaparib e temozolomide in pazienti con gliomi di alto grado non resecabili (OLA-TMZ-RTE-01)

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Diagnosi istologicamente confermata di glioblastoma (IDH-wildtype, IDH-mutante o NOS, eccetto gliosarcoma), non resecabile o parzialmente resecabile con un tumore residuo alla RM pre-radioterapia. La presenza di una malattia residua sarà valutata dal radiologo sull'imaging pre-radioterapia rispetto all'imaging iniziale.
• L'IMRT deve iniziare entro 6 settimane dalla diagnosi istologica
• Età compresa tra i 18 ei 70 anni;
• Pazienti neurologicamente asintomatici o pauci-sintomatici. Possono essere inclusi pazienti con sintomi neurologici moderati senza trattamento con corticosteroidi sistemici o con una dose stabile di corticosteroidi durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi misurata entro 15 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue (globuli rossi concentrati e trasfusioni di piastrine) negli ultimi 28 giorni prima dell'inizio del trattamento

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

    o Nessuna caratteristica indicativa di MDS/AML sullo striscio di sangue periferico

  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • Clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥51 ml/min:

Clearance della creatinina stimata = [(140-età(anni)) x peso(kg) (x Fsex)] / [creatinina sierica (mg/dL) x 72] dove Fsex=0,85 per le femmine e Fsex=1 per i maschi.

• Performance status ECOG 0-2
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• Donne in età fertile (WOCBP) e uomini sottoposti a contraccezione efficace durante il trattamento e almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• Evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1.

• La postmenopausa (se applicabile) è definita come:

  • Amenorroia per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni,
  • Livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni,
  • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
  • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione,
  • o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• I pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono acconsentire all'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio per prevenire la gravidanza in un partner.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Soggetti iscritti ad un adeguato sistema previdenziale

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi precedente radioterapia al cervello
• Qualsiasi precedente chemioterapia o immunoterapia
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio)
• Candidato per una terapia concomitante con Tumor-Treating Fields durante il trattamento di mantenimento [70]
• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro protocollo di sperimentazione clinica entro 30 giorni prima dell'arruolamento;
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso olaparib.
• Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni
• Ipersensibilità al gadolinio o qualsiasi controindicazione a sottoporsi a esame RM (pacemaker, clip per aneurismi cerebrali)
• Pazienti che non sono stati sottoposti a scansione MRI con contrasto iniziale prima dell'intervento chirurgico comprese le sequenze standard (T1 non potenziato, T1 con contrasto potenziato, T2 FLAIR)
• - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio. Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per il fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• ECG a riposo con QTc > 470 msec rilevato in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo. Se l'ECG dimostra QTc > 470 msec, il paziente sarà idoneo solo se ripetere l'ECG dimostra QTc ≤470 msec;
• Trasfusioni di sangue entro 1 mese prima dell'inizio dello studio
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore , estesa malattia polmonare bilaterale alla scansione HRCT o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio (malattia infiammatoria intestinale, resezione intestinale maggiore...)
• Donne incinte o che allattano.
• Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e stanno ricevendo una terapia antivirale.
• Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei.
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Per il trattamento con temozolomide, pazienti con nota intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio o galattosio (malattie ereditarie rare)
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate.
• Disturbi neurologici, di dipendenza o psichiatrici;
• Mancanza di disponibilità per valutazioni di follow-up clinico;
• Persone protette da un regime giuridico (tutela, amministrazione fiduciaria).