Étude de phase I/IIa sur la radiothérapie concomitante avec l'olaparib et le témozolomide chez des patients atteints de gliomes de haut grade non résécables (OLA-TMZ-RTE-01)

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude
• Diagnostic histologiquement confirmé de glioblastome (IDH-wildtype, IDH-mutant ou NOS, sauf gliosarcome), non résécable ou partiellement résécable avec une tumeur résiduelle sur l'IRM pré-radiothérapie. La présence d'une maladie résiduelle sera appréciée par le radiologue sur l'imagerie pré-radiothérapie par rapport à l'imagerie initiale.
• L'IMRT doit commencer dans les 6 semaines suivant le diagnostic histologique
• Âge compris entre 18 et 70 ans ;
• Patients neurologiquement asymptomatiques ou pauci-symptomatiques. Les patients présentant des symptômes neurologiques modérés sans traitement par corticoïdes systémiques ou avec une dose stable de corticoïdes pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement peuvent être inclus.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes mesurée dans les 15 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine (concentrés de globules rouges et transfusions de plaquettes) au cours des 28 derniers jours précédant le début du traitement

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

    o Aucune caractéristique évocatrice de SMD/LAM sur le frottis sanguin périphérique

  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
  • Globules blancs (WBC) > 3x109/L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation Cockcroft-Gault de ≥ 51 mL/min :

Clairance de la créatinine estimée = [(140-âge (années)) x poids (kg) (x Fsex) ] / [créatinine sérique (mg/dL) x 72] où Fsex = 0,85 pour les femmes et Fsex = 1 pour les hommes.

• Statut de performance ECOG 0-2
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) et hommes sous contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement.
• Preuve de l'état de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude, confirmé avant le traitement le jour 1.

• La post-ménopause (le cas échéant) est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes,
  • Niveaux de LH et de FSH dans la gamme post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans,
  • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an,
  • ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles,
  • ou stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Les patients de sexe masculin et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude pour prévenir la grossesse chez un partenaire.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Sujets affiliés à un régime de sécurité sociale approprié

Critère d'exclusion:

• Toute radiothérapie antérieure au cerveau
• Toute chimiothérapie ou immunothérapie antérieure
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Candidat à une thérapie concomitante avec des champs de traitement des tumeurs pendant le traitement d'entretien [70]
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Participation à un autre protocole d'essai clinique dans les 30 jours précédant l'inscription ;
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
• Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans
• Hypersensibilité au gadolinium, ou toute contre-indication à passer un examen IRM (pacemaker, clips anévrysmes cérébraux)
• Patients n'ayant pas eu d'IRM initiale avec contraste avant l'opération, y compris les séquences standard (T1 sans contraste, T1 avec contraste, T2 FLAIR)
• Patients recevant une chimiothérapie systémique, une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement de l'étude. Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• ECG de repos avec QTc > 470 msec détecté à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l'ECG démontre un QTc > 470 msec, le patient ne sera éligible que si la répétition de l'ECG démontre un QTc ≤ 470 msec ;
• Transfusions sanguines dans le mois précédant le début de l'étude
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
• Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière (non traitée et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée dans l'étude), un syndrome de la veine cave supérieure , une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur le scanner HRCT ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude (maladie inflammatoire de l'intestin, résection intestinale majeure ...)
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et qui reçoivent un traitement antiviral.
• Les patients atteints d'hépatite active connue (c'est-à-dire l'hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides organiques.
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.
• Pour le traitement par témozolomide, les patients présentant une intolérance connue au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
• Patients souffrant de crises d'épilepsie non contrôlées.
• Trouble neurologique, addictif ou psychiatrique ;
• Manque de disponibilité pour les évaluations de suivi clinique ;
• Les personnes protégées par un régime légal (tutelle, curatelle).