Fas I/IIa-studie av samtidig strålbehandling med Olaparib och Temozolomid hos patienter med höggradig gliom som inte kan inopereras (OLA-TMZ-RTE-01)

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
• Histologiskt bekräftad diagnos av glioblastom (IDH-vildtyp, IDH-mutant eller NOS, utom gliosarkom), icke resektabel eller delvis resektabel med en kvarvarande tumör på MRT före radioterapi. Förekomsten av en kvarvarande sjukdom kommer att bedömas av radiologen på avbildningen före strålbehandling jämfört med initial avbildning.
• IMRT måste starta inom 6 veckor efter histologisk diagnos
• Ålder mellan 18 och 70 år;
• Neurologiskt asymtomatiska eller pauci-symptomatiska patienter. Patienter med måttliga neurologiska symtom utan systemisk kortikosteroidbehandling eller med en stabil dos av kortikosteroider under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling kan inkluderas.

• Adekvat benmärgs- och organfunktion mätt inom 15 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusioner (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner) under de senaste 28 dagarna före behandlingsstart

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

    o Inga egenskaper som tyder på MDS/AML på perifert blodutstryk

  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  • Vita blodkroppar (WBC) > 3x109/L
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns
  • Kreatininclearance uppskattat med Cockcroft-Gaults ekvation på ≥51 ml/min:

Uppskattad kreatininclearance = [(140-ålder(år)) x vikt(kg) (x Fsex) ] / [serumkreatinin (mg/dL) x 72] där Fsex=0,85 för kvinnor och Fsex=1 för män.

• ECOG-prestandastatus 0-2
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män under effektiv preventivmetod under behandlingen och minst 6 månader efter avslutad behandling.
• Bevis på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen, bekräftat före behandling dag 1.

• Postmenopausal (om tillämpligt) definieras som:

  • Amenorré i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar,
  • LH- och FSH-nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50,
  • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för mer än 1 år sedan,
  • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens,
  • eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Manliga patienter och deras partner, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder, måste gå med på användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel under hela studiebehandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen till förhindra graviditet hos en partner.
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Ämnen som är anslutna till ett lämpligt socialförsäkringssystem

Exklusions kriterier:

• Eventuell tidigare strålbehandling till hjärnan
• Eventuell tidigare kemoterapi eller immunterapi
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Kandidat för en samtidig behandling med tumörbehandlande fält under underhållsbehandlingen [70]
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Deltagande i ett annat kliniskt prövningsprotokoll inom 30 dagar före registreringen;
• All tidigare behandling med en PARP-hämmare, inklusive olaparib.
• Patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år
• Gadoliniumöverkänslighet, eller någon kontraindikation för att genomgå MRT-undersökning (Pacemaker, hjärnaneurysmklipp)
• Patienter som inte hade någon initial kontrastförstärkt MRT-undersökning före operationen inklusive standardsekvenserna (T1 icke-förstärkt, T1-kontrastförstärkt, T2 FLAIR)
• Patienter som får någon systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 2 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen. Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlet.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, boostade proteashämmare) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 5 veckor för fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Vilo-EKG med QTc > 470 msek detekterat på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom. Om EKG visar QTc > 470 ms, kommer patienten att vara berättigad endast om upprepat EKG visar QTc ≤470 ms;
• Blodtransfusioner inom 1 månad före studiestart
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
• En större operation inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression (obehandlad och instabil i minst 28 dagar före studiestart), superior vena cava syndrom , omfattande bilateral lungsjukdom på HRCT-skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder erhållande av informerat samtycke.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen (inflammatorisk tarmsjukdom, större tarmresektion ...)
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV) och som får antiviral terapi.
• Patienter med känd aktiv hepatit (d.v.s. hepatit B eller C) på grund av risk att överföra infektionen genom blod eller andra kroppsvätskor.
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.
• För temozolomidbehandling, patienter med en känd galaktosintolerans, ett Lapp-laktasbrist eller ett glukos- eller galaktosmalabsorptionssyndrom (sällsynta ärftliga sjukdomar)
• Patienter med okontrollerade epileptiska anfall.
• Neurologisk, beroendeframkallande eller psykiatrisk störning;
• Brist på tillgänglighet för kliniska uppföljningsbedömningar;
• Personer som skyddas av en rättslig ordning (förmyndarskap, förvaltarskap).