Studie fáze I/IIa souběžné radioterapie s olaparibem a temozolomidem u pacientů s neresekovatelnými gliomy vysokého stupně (OLA-TMZ-RTE-01)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Histologicky potvrzená diagnóza glioblastomu (IDH-divokého typu, IDH-mutant nebo NOS, kromě gliosarkomu), neresekovatelného nebo částečně resekovatelného s reziduálním tumorem na MRI před radioterapií. Přítomnost reziduálního onemocnění bude hodnocena radiologem na předradioterapeutickém zobrazení ve srovnání s počátečním zobrazením.
• IMRT musí začít do 6 týdnů po histologické diagnóze
• Věk mezi 18 a 70 lety ;
• Neurologicky asymptomatičtí nebo pauci-symptomatičtí pacienti. Mohou být zařazeni pacienti se středně závažnými neurologickými příznaky bez léčby systémovými kortikosteroidy nebo se stabilní dávkou kortikosteroidů během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů měřená během 15 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevních transfuzí (sbalených červených krvinek a krevních destiček) v posledních 28 dnech před zahájením léčby

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

    o Žádné znaky naznačující MDS/AML na nátěru periferní krve

  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • Bílé krvinky (WBC) > 3x109/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • Clearance kreatininu odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥51 ml/min:

Odhadovaná clearance kreatininu = [(140-věk (roků)) x hmotnost (kg) (x Fsex) ] / [sérový kreatinin (mg/dl) x 72] kde Fsex=0,85 pro ženy a Fsex=1 pro muže.

• Stav výkonu ECOG 0-2
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži užívající účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.
• Důkaz o tom, že ženy ve fertilním věku nemohou otěhotnět: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1.

• Postmenopauza (pokud existuje) je definována jako:

  • amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby,
  • Hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let,
  • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem,
  • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace,
  • nebo chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).
• Pacienti mužského pohlaví a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce během doby užívání studované léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků). zabránit těhotenství u partnera.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Subjekty přidružené k příslušnému systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí radioterapie mozku
• Jakákoli předchozí chemoterapie nebo imunoterapie
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Kandidát na konkomitantní terapii s Tumor-Treating Fields během udržovací léčby [70]
• Předchozí zápis do současného studia
• Účast v jiném protokolu klinického hodnocení do 30 dnů před zařazením;
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, kromě: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let
• Hypersenzitivita na gadolinium nebo jakákoli kontraindikace podstoupit MRI vyšetření (kardiostimulátor, klipy mozkových aneuryzmat)
• Pacienti, kteří neměli žádné počáteční předoperační vyšetření MRI se zvýšeným kontrastem včetně standardních sekvencí (T1 nezvýšený, T1 kontrast zvýšený, T2 FLAIR)
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 2 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii. Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovaným lékem.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, zesílené inhibitory proteázy) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů u fenobarbitalu a 3 týdny u jiných látek.
• Klidové EKG s QTc > 470 ms detekované ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo v rodinné anamnéze syndromu dlouhého QT. Pokud EKG prokáže QTc > 470 ms, bude pacient způsobilý pouze v případě, že opakované EKG prokáže QTc ≤ 470 ms;
• Krevní transfuze do 1 měsíce před zahájením studie
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní alespoň 28 dní před vstupem do studie), syndrom horní duté žíly , rozsáhlé oboustranné plicní onemocnění na HRCT skenu nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorálně podávané léky a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaného léku (zánětlivé onemocnění střev, velká resekce střev…)
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a dostávají antivirovou terapii.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• K léčbě temozolomidem pacienti se známou intolerancí galaktózy, deficitem Lapp laktázy nebo syndromem malabsorpce glukózy nebo galaktózy (vzácná dědičná onemocnění)
• Pacienti s nekontrolovanými epileptickými záchvaty.
• Neurologické, návykové nebo psychiatrické poruchy;
• Nedostatek dostupnosti pro následná klinická hodnocení;
• Osoby chráněné právním režimem (opatrovnictví, poručenství).