Estudo de fase I/IIa de radioterapia concomitante com olaparibe e temozolomida em pacientes com gliomas de alto grau irressecáveis (OLA-TMZ-RTE-01)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Diagnóstico confirmado histologicamente de glioblastoma (IDH-tipo selvagem, IDH-mutante ou NOS, exceto gliossarcoma), não ressecável ou parcialmente ressecável com tumor residual em ressonância magnética pré-radioterapia. A presença de uma doença residual será avaliada pelo radiologista na imagem pré-radioterapia em comparação com a imagem inicial.
• IMRT deve começar dentro de 6 semanas após o diagnóstico histológico
• Idade entre 18 e 70 anos;
• Pacientes neurologicamente assintomáticos ou pauci-sintomáticos. Podem ser incluídos pacientes com sintomas neurológicos moderados sem tratamento com corticosteroides sistêmicos ou com dose estável de corticosteroides durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.

• Medula óssea adequada e função de órgãos medidos dentro de 15 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusões de sangue (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas) nos últimos 28 dias antes do início do tratamento

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

    o Sem características sugestivas de MDS/AML no esfregaço de sangue periférico

  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal
  • Depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥51 mL/min:

Depuração de creatinina estimada = [(140-idade(anos)) x peso(kg) (x Fsex)] / [creatinina sérica (mg/dL) x 72] onde Fsex=0,85 para mulheres e Fsex=1 para homens.

• Status de desempenho ECOG 0-2
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens sob contracepção eficiente durante o tratamento e pelo menos 6 meses após o término do tratamento.
• Evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1.

• A pós-menopausa (se aplicável) é definida como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos,
  • Níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos,
  • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás,
  • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação,
  • ou esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• Pacientes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo para prevenir a gravidez em um parceiro.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Sujeitos filiados a um sistema de segurança social adequado

Critério de exclusão:

• Qualquer radioterapia anterior no cérebro
• Qualquer quimioterapia ou imunoterapia anterior
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Candidato para uma terapia concomitante com Campos de Tratamento de Tumores durante o tratamento de manutenção [70]
• Inscrição anterior no presente estudo
• Participação em outro protocolo de ensaio clínico até 30 dias antes da inscrição;
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP, incluindo olaparib.
• Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos
• Hipersensibilidade ao gadolínio ou qualquer contra-indicação para exame de ressonância magnética (marca-passo, clipes de aneurismas cerebrais)
• Pacientes que não tiveram exame de ressonância magnética com contraste pré-operatório inicial, incluindo as sequências padrão (T1 sem contraste, T1 com contraste aprimorado, T2 FLAIR)
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo. O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• ECG de repouso com QTc > 470 ms detectado em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo. Se o ECG demonstrar QTc > 470 ms, o paciente será elegível somente se a repetição do ECG demonstrar QTc ≤ 470 ms;
• Transfusões de sangue dentro de 1 mês antes do início do estudo
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo), síndrome da veia cava superior , doença pulmonar bilateral extensa na TCAR ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção do consentimento informado.
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo (doença inflamatória intestinal, ressecção intestinal importante...)
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e estão recebendo terapia antiviral.
• Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C) devido ao risco de transmissão da infecção por sangue ou outros fluidos corporais.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Para o tratamento com temozolomida, doentes com intolerância conhecida à galactose, défice de Lapp lactase ou síndrome de malabsorção de glucose ou galactose (doenças hereditárias raras)
• Pacientes com crises epilépticas não controladas.
• Transtorno neurológico, viciante ou psiquiátrico;
• Falta de disponibilidade para avaliações de acompanhamento clínico;
• Pessoas protegidas por um regime jurídico (tutela, curatela).