Fázis I/IIa. Az olaparibbal és temozolomiddal végzett egyidejű sugárterápia vizsgálata nem reszekálható, magas fokú gliómás betegekben (OLA-TMZ-RTE-01)

Bevételi kritériumok:

• Aláírt, tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt
• Szövettanilag megerősített glioblasztóma diagnózisa (IDH-vad típusú, IDH-mutáns vagy NOS, kivéve a gliosarcomát), nem reszekálható vagy részlegesen reszekálható reziduális daganattal a sugárterápia előtti MRI-n. A reziduális betegség jelenlétét a radiológus a sugárterápia előtti képalkotás során értékeli, összehasonlítva a kezdeti képalkotással.
• Az IMRT-t a szövettani diagnózist követő 6 héten belül el kell kezdeni
• 18 és 70 év közötti életkor;
• Neurológiailag tünetmentes vagy pauci-tünetben szenvedő betegek. Mérsékelt neurológiai tünetekkel rendelkező betegek, akik szisztémás kortikoszteroid-kezelés nélkül, vagy a vizsgálat során stabil kortikoszteroid dózist kaptak, mindaddig, amíg ezeket legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték.

• Megfelelő csontvelő- és szervfunkció az alábbiak szerint meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 15 napon belül:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül (vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió) a kezelés megkezdése előtti elmúlt 28 napban

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

    o Nincsenek MDS/AML-re utaló jellemzők a perifériás vérkeneten

  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
  • Fehérvérsejtek (WBC) > 3x109/l
  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese
  • A Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsült kreatinin-clearance ≥51 ml/perc:

Becsült kreatinin-clearance = [(140 életkor (év)) x súly (kg) (x Fsex) ] / [szérum kreatinin (mg/dL) x 72] ahol Fsex=0,85 nőknél és Fsex=1 férfiaknál.

• ECOG teljesítmény állapota 0-2
• A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie.
• Fogamzóképes nők (WOCBP) és férfiak hatékony fogamzásgátlás alatt a kezelés alatt és legalább 6 hónappal a kezelés befejezése után.
• A fogamzóképes korban lévő nők nem fogamzóképes állapotának bizonyítéka: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, amelyet az 1. napon a kezelés előtt megerősítettek.

• A posztmenopauza (ha alkalmazható) a következőképpen definiálható:

  • amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után,
  • LH és FSH szint a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél,
  • sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval több mint 1 éve,
  • kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év,
  • vagy sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
• A szexuálisan aktív és fogamzóképes férfibetegeknek és partnereiknek bele kell egyeznie két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma használatába a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 3 hónapig. megakadályozza a terhességet egy partnerben.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• Megfelelő társadalombiztosítási rendszerhez tartozó alanyok

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen korábbi sugárkezelés az agyban
• Bármilyen korábbi kemoterápia vagy immunterápia
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
• A fenntartó kezelés alatt daganatkezelő mezőkkel egyidejű terápia jelöltje [70]
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálati protokollban a beiratkozást megelőző 30 napon belül;
• Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az olaparibt is.
• Második primer rákos betegek, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák vagy más szolid daganat, amelyet 5 évnél hosszabb ideig gyógyítóan kezeltek betegségre utaló jelek nélkül
• Gadolinium-túlérzékenység, vagy bármilyen ellenjavallat az MRI-vizsgálat elvégzésére (pacemaker, agyi aneurizma klipek)
• Azok a betegek, akiknek nem volt kezdeti műtét előtti kontrasztanyagos MRI-vizsgálata, beleértve a standard szekvenciákat (T1 nem fokozott, T1 kontrasztja fokozott, T2 FLAIR)
• Olyan betegek, akik szisztémás kemoterápiában vagy radioterápiában részesülnek (kivéve palliatív okokból), a vizsgálati kezelést megelőző utolsó adagtól számított 2 héten belül. A páciens stabil adag biszfoszfonátot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezeket legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés előtt elkezdték.
• Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, fokozott proteázgátlók) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét fenobarbitál és 3 hét egyéb szerek esetében.
• Nyugalmi EKG 470 msec-nél nagyobb QTc-vel 2 vagy több időpontban 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma. Ha az EKG QTc > 470 msec, a beteg csak akkor lesz alkalmas, ha az ismételt EKG QTc ≤ 470 msec;
• Vérátömlesztés a vizsgálat megkezdése előtt 1 hónapon belül
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)
• Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió (kezeletlen és instabil a vizsgálatba lépés előtt legalább 28 napig), superior vena cava szindróma , kiterjedt kétoldalú tüdőbetegség HRCT-vizsgálaton vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg megzavarják a vizsgálati gyógyszer felszívódását (gyulladásos bélbetegség, nagy bél reszekció…)
• Terhes vagy szoptató nők.
• Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV), és vírusellenes terápiát kapnak.
• Ismert aktív hepatitisben (vagyis hepatitis B vagy C) szenvedő betegek a fertőzés véren vagy más testnedveken keresztüli átvitelének kockázata miatt.
• Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
• Temozolomid-kezelés esetén ismert galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz- vagy galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegeknél (ritka örökletes betegségek)
• Nem kontrollált epilepsziás rohamokban szenvedő betegek.
• Neurológiai, addiktív vagy pszichiátriai rendellenesség;
• A klinikai nyomon követési vizsgálatokhoz való rendelkezésre állás hiánya;
• Jogi rezsim által védett személyek (gondnokság, gondnokság).