Fase I/IIa studie van gelijktijdige radiotherapie met olaparib en temozolomide bij patiënten met inoperabel hooggradig glioom (OLA-TMZ-RTE-01)

Inclusiecriteria:

• Verstrekken van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Histologisch bevestigde diagnose van glioblastoom (IDH-wildtype, IDH-mutant of NOS, behalve gliosarcoom), niet reseceerbaar of gedeeltelijk reseceerbaar met een resterende tumor op pre-radiotherapie MRI. De aanwezigheid van een resterende ziekte zal door de radioloog worden beoordeeld op de beeldvorming vóór radiotherapie in vergelijking met de initiële beeldvorming.
• IMRT moet binnen 6 weken na histologische diagnose worden gestart
• Leeftijd tussen 18 en 70 jaar;
• Neurologisch asymptomatische of pauci-symptomatische patiënten. Patiënten met matige neurologische symptomen zonder systemische behandeling met corticosteroïden of met een stabiele dosis corticosteroïden tijdens het onderzoek, mits hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling werd gestart, kunnen worden opgenomen.

• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie gemeten binnen 15 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusies (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies) in de afgelopen 28 dagen vóór aanvang van de behandeling

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

    o Geen kenmerken die wijzen op MDS/AML op uitstrijkjes van perifeer bloed

  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  • Witte bloedcellen (WBC) > 3x109/L
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Creatinineklaring geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van ≥51 ml/min:

Geschatte creatinineklaring = [(140-leeftijd(jaar)) x gewicht (kg) (x Fsex) ] / [serumcreatinine (mg/dL) x 72] waarbij Fsex=0,85 voor vrouwen en Fsex=1 voor mannen.

• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en ten minste 6 maanden na het einde van de behandeling.
• Bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

• Postmenopauzaal (indien van toepassing) wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroïsch gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen,
  • LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50,
  • door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden,
  • door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie,
  • of chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
• Mannelijke patiënten en hun partners, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiegeneesmiddel(en) om zwangerschap bij een partner voorkomen.
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Onderwerpen die zijn aangesloten bij een passend stelsel van sociale zekerheid

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere bestraling van de hersenen
• Elke eerdere chemotherapie of immunotherapie
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie)
• Kandidaat voor een gelijktijdige therapie met Tumor-Treating Fields tijdens de onderhoudsbehandeling [70]
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoeksprotocol binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving;
• Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, inclusief olaparib.
• Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar
• Overgevoeligheid voor gadolinium, of een andere contra-indicatie om MRI-onderzoek te ondergaan (pacemaker, clips voor hersenaneurysma's)
• Patiënten die geen initiële pre-operatieve contrastversterkte MRI-scan hadden, inclusief de standaardsequenties (T1 niet-verbeterd, T1-contrastversterkt, T2 FLAIR)
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen), binnen 2 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. De patiënt kan een stabiele dosis bisfosfonaten voor botmetastasen krijgen, voor en tijdens het onderzoek, zolang hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel is begonnen.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, gebooste proteaseremmers) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Rust-ECG met QTc > 470 ms gedetecteerd op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. Als het ECG een QTc > 470 msec aantoont, komt de patiënt alleen in aanmerking als het herhaalde ECG een QTc ≤ 470 msec aantoont;
• Bloedtransfusies binnen 1 maand voor aanvang studie
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Grote operatie binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg (onbehandeld en onstabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek), vena cava superior syndroom , uitgebreide bilaterale longziekte op HRCT-scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van de studiemedicatie kunnen verstoren (inflammatoire darmaandoening, ernstige darmresectie …)
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en die antivirale therapie krijgen.
• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product.
• Voor de behandeling met temozolomide, patiënten met een bekende galactose-intolerantie, een Lapp lactase-deficiëntie of een glucose- of galactosemalabsorptiesyndroom (zeldzame erfelijke ziektes)
• Patiënten met ongecontroleerde epileptische aanvallen.
• Neurologische, verslavende of psychiatrische stoornis;
• Gebrek aan beschikbaarheid voor klinische follow-upbeoordelingen;
• Personen beschermd door een wettelijk regime (voogdij, curatele).