Phase-I/IIa-Studie zur gleichzeitigen Strahlentherapie mit Olaparib und Temozolomid bei nicht resezierbaren Patienten mit hochgradigen Gliomen (OLA-TMZ-RTE-01)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
• Histologisch bestätigte Diagnose eines Glioblastoms (IDH-Wildtyp, IDH-Mutante oder NOS, außer Gliosarkom), nicht resezierbar oder teilweise resezierbar mit einem Resttumor im MRT vor Strahlentherapie. Das Vorhandensein einer Resterkrankung wird vom Radiologen anhand der Bildgebung vor der Strahlentherapie im Vergleich zur anfänglichen Bildgebung beurteilt.
• IMRT muss innerhalb von 6 Wochen nach histologischer Diagnose beginnen
• Alter zwischen 18 und 70 Jahren;
• Neurologisch asymptomatische oder pauci-symptomatische Patienten. Patienten mit moderaten neurologischen Symptomen ohne systemische Kortikosteroidbehandlung oder mit einer stabilen Kortikosteroiddosis während der Studie, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde, können eingeschlossen werden.

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, gemessen innerhalb von 15 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusionen (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen) in den letzten 28 Tagen vor Beginn der Behandlung

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

    o Keine auf MDS/AML hindeutenden Merkmale im peripheren Blutausstrich

  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3x109/l
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung von ≥51 ml/min:

Geschätzte Kreatinin-Clearance = [(140-Alter (Jahre)) x Gewicht (kg) (x FGeschlecht)] / [Serum-Kreatinin (mg/dL) x 72], wobei FGeschlecht=0,85 für Frauen und FGeschlecht=1 für Männer.

• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer unter wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach Behandlungsende.
• Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung am Tag 1.

• Postmenopause (falls zutreffend) ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung,
  • LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50,
  • strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr,
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit >1 Jahr Pause seit der letzten Menstruation,
  • oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
• Männliche Patienten und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) zustimmen Schwangerschaft bei einem Partner verhindern.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Subjekte, die einem angemessenen Sozialversicherungssystem angeschlossen sind

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Strahlentherapie des Gehirns
• Jede vorherige Chemotherapie oder Immuntherapie
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Kandidat für eine Begleittherapie mit Tumor-Treating Fields während der Erhaltungstherapie [70]
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einem anderen klinischen Studienprotokoll innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung;
• Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
• Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre
• Gadolinium-Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung (Herzschrittmacher, Hirnaneurysma-Clips)
• Patienten, bei denen vor der Operation kein MRT-Scan mit Kontrastmittelverstärkung durchgeführt wurde, einschließlich der Standardsequenzen (T1 nicht verstärkt, T1 kontrastmittelverstärkt, T2 FLAIR)
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, geboosterte Protease-Inhibitoren) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms, erkannt zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom. Wenn das EKG QTc > 470 ms zeigt, kommt der Patient nur in Frage, wenn das Wiederholungs-EKG QTc ≤ 470 ms zeigt;
• Bluttransfusionen innerhalb von 1 Monat vor Studienbeginn
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und instabil für mindestens 28 Tage vor Studieneintritt), Superior-Vena-Cava-Syndrom , ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung im HRCT-Scan oder jede psychiatrische Störung, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen (entzündliche Darmerkrankung, große Darmresektion …)
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das Humane Immunschwächevirus (HIV) sind und eine antivirale Therapie erhalten.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
• Für die Behandlung mit Temozolomid: Patienten mit bekannter Galactose-Intoleranz, einem Lactase-Mangel oder einem Glucose- oder Galactose-Malabsorptionssyndrom (seltene Erbkrankheiten)
• Patienten mit unkontrollierten epileptischen Anfällen.
• Neurologische, suchterzeugende oder psychiatrische Störung;
• Fehlende Verfügbarkeit für klinische Nachuntersuchungen;
• Personen, die durch ein Rechtsregime (Vormundschaft, Treuhandschaft) geschützt sind.