Estudio de fase I/IIa de radioterapia concomitante con olaparib y temozolomida en pacientes con gliomas de alto grado irresecables (OLA-TMZ-RTE-01)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Diagnóstico histológicamente confirmado de glioblastoma (IDH-wildtype, IDH-mutante o NOS, excepto gliosarcoma), no resecable o parcialmente resecable con un tumor residual en la resonancia magnética previa a la radioterapia. El radiólogo evaluará la presencia de una enfermedad residual en las imágenes previas a la radioterapia en comparación con las imágenes iniciales.
• La IMRT debe comenzar dentro de las 6 semanas posteriores al diagnóstico histológico
• Edad entre 18 y 70 años;
• Pacientes neurológicamente asintomáticos o paucisintomáticos. Se pueden incluir pacientes con síntomas neurológicos moderados sin tratamiento con corticoides sistémicos o con una dosis estable de corticoides durante el estudio siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos medida en los 15 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, tal como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusiones de sangre (transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas) en los últimos 28 días antes del inicio del tratamiento

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L

    o Sin características que sugieran MDS/AML en el frotis de sangre periférica

  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Glóbulos blancos (WBC) > 3x109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
  • Depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de ≥51 ml/min:

Aclaramiento de creatinina estimado = [(140-edad(años)) x peso (kg) (x Fsex) ] / [creatinina sérica (mg/dL) x 72] donde Fsex=0.85 para mujeres y Fsex=1 para hombres.

• Estado funcional ECOG 0-2
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres bajo anticoncepción eficaz durante el tratamiento y al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.
• Evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1.

• Posmenopáusica (si corresponde) se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos,
  • Niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años,
  • ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año,
  • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación,
  • o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• Los pacientes varones y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio para prevenir el embarazo en una pareja.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Sujetos afiliados a un sistema adecuado de seguridad social

Criterio de exclusión:

• Cualquier radioterapia previa al cerebro.
• Cualquier quimioterapia o inmunoterapia previa
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Candidato para una terapia concomitante con Tumor-Treating Fields durante el tratamiento de mantenimiento [70]
• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro protocolo de ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la inscripción;
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años
• Hipersensibilidad al gadolinio o cualquier contraindicación para someterse a un examen de resonancia magnética (marcapasos, clips para aneurismas cerebrales)
• Pacientes que no se sometieron a una resonancia magnética realzada con contraste antes de la cirugía inicial, incluidas las secuencias estándar (T1 no realzada, T1 realzada con contraste, T2 FLAIR)
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• ECG en reposo con QTc > 470 mseg detectado en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado. Si el ECG demuestra QTc > 470 ms, el paciente será elegible solo si el ECG repetido demuestra QTc ≤ 470 ms;
• Transfusiones de sangre dentro de 1 mes antes del inicio del estudio
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), síndrome de la vena cava superior , enfermedad pulmonar bilateral extensa en la TCAR o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
• Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción de la medicación del estudio (enfermedad inflamatoria intestinal, resección intestinal mayor...)
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral.
• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C) debido al riesgo de transmitir la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• Para el tratamiento con temozolomida, pacientes con intolerancia conocida a la galactosa, déficit de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa (enfermedades hereditarias raras)
• Pacientes con crisis epilépticas no controladas.
• Trastorno neurológico, adictivo o psiquiátrico;
• Falta de disponibilidad para evaluaciones de seguimiento clínico;
• Personas protegidas por un régimen jurídico (tutela, tutela).