Исследование фазы I/IIa сопутствующей лучевой терапии олапарибом и темозоломидом у пациентов с нерезектабельной глиомой высокой степени злокачественности (OLA-TMZ-RTE-01)

Критерии включения:

• Предоставление подписанного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Гистологически подтвержденный диагноз глиобластомы (IDH-дикого типа, IDH-мутантной или БДУ, кроме глиосаркомы), неоперабельной или частично операбельной с остаточной опухолью на МРТ до лучевой терапии. Наличие остаточного заболевания будет оцениваться рентгенологом на изображениях до лучевой терапии по сравнению с первоначальными изображениями.
• IMRT необходимо начинать в течение 6 недель после гистологического диагноза.
• Возраст от 18 до 70 лет;
• Неврологически бессимптомные или малосимптомные пациенты. Могут быть включены пациенты с умеренными неврологическими симптомами без лечения системными кортикостероидами или со стабильной дозой кортикостероидов во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения.

• Адекватная функция костного мозга и органов, измеренная в течение 15 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливаний крови (эритроцитарной массы и переливаний тромбоцитов) за последние 28 дней до начала лечения

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л

    o Отсутствие признаков, указывающих на МДС/ОМЛ, в мазке периферической крови.

  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • Лейкоциты (WBC) > 3x109/л
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы
  • Клиренс креатинина, оцененный по уравнению Кокрофта-Голта ≥51 мл/мин:

Расчетный клиренс креатинина = [(140 лет (лет)) x вес (кг) (x Fsex)] / [креатинин сыворотки (мг/дл) x 72], где Fsex=0,85 для женщин и Fsex=1 для мужчин.

• Состояние производительности ECOG 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, пользующиеся эффективной контрацепцией во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения.
• Доказательства недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения, подтвержденный до начала лечения в 1-й день.

• Постменопауза (если применимо) определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения,
  • Уровни ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет,
  • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад,
  • менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации,
  • или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
• Пациенты мужского пола и их партнеры, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов) для предотвратить беременность у партнерши.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Субъекты, связанные с соответствующей системой социального обеспечения

Критерий исключения:

• Любая предшествующая лучевая терапия головного мозга
• Любая предшествующая химиотерапия или иммунотерапия
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Кандидат на сопутствующую терапию с помощью Tumor-Treating Fields во время поддерживающей терапии [70]
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в протоколе другого клинического исследования в течение 30 дней до регистрации;
• Любое предшествующее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
• Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет
• Гиперчувствительность к гадолинию или любое противопоказание к прохождению МРТ (кардиостимулятор, зажимы для аневризм головного мозга)
• Пациенты, у которых не было начального предоперационного МРТ с контрастным усилением, включая стандартные последовательности (T1 без контраста, T1 с контрастированием, T2 FLAIR)
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (за исключением паллиативных целей), в течение 2 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения. Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения исследуемым препаратом.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, усиленные ингибиторы протеазы) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• ЭКГ покоя с QTc> 470 мс, обнаруженным в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT. Если ЭКГ демонстрирует QTc > 470 мс, пациент будет иметь право на участие, только если повторная ЭКГ демонстрирует QTc ≤470 мс;
• Переливание крови в течение 1 месяца до начала исследования
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Серьезная операция в течение 14 дней после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга (нелеченную и нестабильную в течение как минимум 28 дней до включения в исследование), синдром верхней полой вены. , обширное двустороннее заболевание легких на КТВР или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Пациенты, которые не могут глотать перорально принимаемые лекарства, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата (воспалительное заболевание кишечника, обширная резекция кишечника…)
• Беременные или кормящие женщины.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и получают противовирусную терапию.
• Пациенты с известным активным гепатитом (например, гепатитом В или С) из-за риска передачи инфекции через кровь или другие жидкости организма.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Для лечения темозоломидом пациенты с известной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы (редкие наследственные заболевания)
• Пациенты с неконтролируемыми эпилептическими припадками.
• Неврологическое, аддиктивное или психическое расстройство;
• Недоступность для клинических последующих оценок;
• Лица, охраняемые правовым режимом (опека, попечительство).