Badanie fazy I/IIa dotyczące jednoczesnej radioterapii olaparybem i temozolomidem u pacjentów z nieresekcyjnymi glejakami o wysokim stopniu złośliwości (OLA-TMZ-RTE-01)

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie glejaka wielopostaciowego (IDH typu dzikiego, mutanta IDH lub NOS, z wyjątkiem glejakakomięsaka), nieoperacyjnego lub częściowo resekcyjnego z resztkowym guzem w MRI przed radioterapią. Obecność choroby resztkowej zostanie oceniona przez radiologa w obrazowaniu przed radioterapią w porównaniu z obrazowaniem początkowym.
• IMRT należy rozpocząć w ciągu 6 tygodni od rozpoznania histologicznego
• Wiek od 18 do 70 lat;
• Pacjenci bez objawów neurologicznych lub z niewielkimi objawami. Do badania można włączyć pacjentów z umiarkowanymi objawami neurologicznymi, którzy nie są leczeni ogólnoustrojowo kortykosteroidami lub otrzymują stałą dawkę kortykosteroidów, o ile leczenie rozpoczęto co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów mierzona w ciągu 15 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi (przetaczanie koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi) w ciągu ostatnich 28 dni przed rozpoczęciem leczenia

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

    o Brak cech sugerujących MDS/AML w rozmazie krwi obwodowej

  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Białe krwinki (WBC) > 3x109/L
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x instytucjonalna górna granica normy
  • Klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta wynoszący ≥51 ml/min:

Szacunkowy klirens kreatyniny = [(140-wiek (lata)) x waga (kg) (x Fsex)] / [kreatynina w surowicy (mg/dl) x 72] gdzie Fsex=0,85 dla kobiet i Fsex=1 dla mężczyzn.

• Stan wydajności ECOG 0-2
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni stosujący skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

• Okres pomenopauzalny (jeśli dotyczy) definiuje się jako:

  • brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej,
  • poziom LH i FSH w okresie pomenopauzalnym u kobiet do 50 roku życia,
  • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu,
  • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki,
  • lub sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Pacjenci płci męskiej i ich partnerki, aktywni seksualnie i mogący zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji w okresie przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku (leków) w celu zapobiegać ciąży u partnera.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Podmioty zrzeszone w odpowiednim systemie zabezpieczenia społecznego

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia mózgu
• Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia lub immunoterapia
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Kandydat do terapii skojarzonej z Tumor-Treating Fields w trakcie leczenia podtrzymującego [70]
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym protokole badania klinicznego w ciągu 30 dni przed włączeniem;
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem.
• Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonego raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat
• Nadwrażliwość na gadolin lub jakiekolwiek przeciwwskazania do wykonania badania MRI (rozrusznik serca, klipsy na tętniaki mózgu)
• Pacjenci, u których nie wykonano wstępnego badania MRI ze wzmocnieniem kontrastowym przed zabiegiem chirurgicznym, w tym standardowe sekwencje (T1 bez wzmocnienia, T1 ze wzmocnieniem kontrastowym, T2 FLAIR)
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek ogólnoustrojową chemioterapię, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów na przerzuty do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, wzmocnione inhibitory proteazy) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni dla fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków.
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms wykrytym w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT. Jeśli EKG wykaże QTc > 470 ms, pacjent zostanie zakwalifikowany tylko wtedy, gdy powtórne EKG wykaże QTc ≤470 ms;
• Transfuzje krwi w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem badania
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony i niestabilny przez co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania), zespół żyły głównej górnej , rozległa obustronna choroba płuc w badaniu HRCT lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku (choroba zapalna jelit, duża resekcja jelita…)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i otrzymują terapię przeciwwirusową.
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
• W przypadku leczenia temozolomidem pacjenci ze stwierdzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy lub galaktozy (rzadkie choroby dziedziczne)
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
• Zaburzenia neurologiczne, uzależnienia lub zaburzenia psychiczne;
• Brak dostępności do dalszych ocen klinicznych;
• Osoby chronione przez reżim prawny (opieka, powiernictwo).