Fase I/IIa undersøgelse af samtidig strålebehandling med Olaparib og Temozolomid hos uoperable højgradige gliompatienter (OLA-TMZ-RTE-01)

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer
• Histologisk bekræftet diagnose af glioblastom (IDH-vildtype, IDH-mutant eller NOS, undtagen gliosarkom), ikke-resektabel eller delvist resektabel med en resterende tumor på præ-strålebehandling MRI. Tilstedeværelsen af ​​en resterende sygdom vil blive vurderet af radiologen på billeddannelsen før strålebehandling sammenlignet med den indledende billeddannelse.
• IMRT skal starte inden for 6 uger efter histologisk diagnose
• Alder mellem 18 og 70 år;
• Neurologisk asymptomatiske eller pauci-symptomatiske patienter. Patienter med moderate neurologiske symptomer uden systemisk kortikosteroidbehandling eller med en stabil dosis af kortikosteroider under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling, kan inkluderes.

• Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion målt inden for 15 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusioner (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner) inden for de seneste 28 dage før behandlingsstart

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

    o Ingen træk, der tyder på MDS/AML på udstrygning af perifert blod

  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • Hvide blodlegemer (WBC) > 3x109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • Kreatininclearance estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 ml/min:

Estimeret kreatininclearance = [(140-alder(år)) x vægt(kg) (x Fsex) ] / [serumkreatinin (mg/dL) x 72] hvor Fsex=0,85 for kvinder og Fsex=1 for mænd.

• ECOG ydeevne status 0-2
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd under effektiv prævention under behandlingen og mindst 6 måneder efter behandlingens afslutning.
• Bevis på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1.

• Postmenopausal (hvis relevant) er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger,
  • LH og FSH niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50,
  • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden,
  • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation,
  • eller kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
• Mandlige patienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to højeffektive præventionsformer i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler til forhindre graviditet hos en partner.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Emner, der er tilknyttet et passende socialsikringssystem

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere strålebehandling til hjernen
• Enhver tidligere kemoterapi eller immunterapi
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Kandidat til samtidig behandling med tumorbehandlende felter under vedligeholdelsesbehandlingen [70]
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Deltagelse i en anden klinisk forsøgsprotokol inden for 30 dage før tilmelding;
• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
• Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år
• Gadolinium-overfølsomhed eller enhver kontraindikation for at gennemgå MR-undersøgelse (pacemaker, hjerneaneurismer)
• Patienter, som ikke havde nogen initial kontrastforstærket MRI-scanning før operationen, inklusive standardsekvenserne (T1 ikke-forstærket, T1-kontrastforstærket, T2 FLAIR)
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 2 uger fra den sidste dosis før studiebehandlingen. Patienten kan modtage en stabil dosis bisfosfonater til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidlet.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, boostede proteasehæmmere) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek detekteret på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom. Hvis EKG viser QTc > 470 msek, vil patienten kun være berettiget, hvis gentaget EKG viser QTc ≤470 msek.
• Blodtransfusioner inden for 1 måned før studiestart
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Større operation inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression (ubehandlet og ustabil i mindst 28 dage før studiestart), superior vena cava syndrom , omfattende bilateral lungesygdom på HRCT-scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen (inflammatorisk tarmsygdom, større tarmresektion …)
• Gravide eller ammende kvinder.
• Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV), og som modtager antiviral behandling.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Til temozolomidbehandling, patienter med en kendt galactoseintolerance, et Lapp lactase-deficit eller et glucose- eller galactosemalabsorptionssyndrom (sjældne arvelige sygdomme)
• Patienter med ukontrollerede epileptiske anfald.
• Neurologisk, vanedannende eller psykiatrisk lidelse;
• Manglende tilgængelighed til kliniske opfølgningsvurderinger;
• Personer, der er beskyttet af en retlig ordning (værgemål, formynderskab).