围产期中风刺激优化恢复轨迹 (SPORT)

目标 1：建立 tDCS 增强围产期卒中患儿运动功能的能力。

假设：在围产期卒中和偏瘫患儿的强化运动学习治疗中加入 tDCS 将增加实现临床显着功能改善的可能性。

目标 2：了解围产期中风的发育运动神经生理学以及强化运动学习期间发生的变化以及 tDCS 的影响。

假设：治疗引起的功能改善与受损（中风）半球的运动控制增加相关，测量方式如下：(a) 受损半球运动图的扩大（机器人 TMS），(b) 受损运动和感觉皮层之间的功能连接增加(rsfMRI)，(c) 增强受损运动皮层 NAA 与临床功能 (MRS) 之间的相关性，以及 (d) 改善受影响上肢的位置感（KINARM 机器人）

方法 这是一项多中心、随机、假对照、双盲、III 期临床试验。

人口。 参与者将由 4 个地点的专家调查团队通过既定计划招募。 对于卡尔加里（阿尔伯塔儿童医院）和埃德蒙顿（Stollery 儿童医院和 Glenrose 康复医院），受试者将通过阿尔伯塔围产期中风项目 (APSP) 确定；一个基于人群的研究队列，包含超过 1000 名经 MRI 确认的围产期卒中受试者，并有良好的临床试验招募记录71。 多伦多受试者将从 Holland Bloorview 儿童康复医院建立的 CP 研究队列中招募。 所有地点都建立了儿童 CP 的临床研究项目，并有运行相关干预措施的经验，包括基于营地的强化运动学习项目。

强化运动学习营。 参与者将完成以儿童为中心、适合年龄、以目标为导向的为期 2 周的强化运动学习营（2017 年、2018 年和 2019 年夏季）。 这些将是同行支持环境中的全日制课程。 所有站点在此类运动学习干预方面都有经验。 标准化的操作程序、录像和预定的现场访问将促进所有干预措施的保真度。 第一周的 CIMT 之后将在第二周进行双手治疗。 任务将根据相关功能进行分级和选择，并在整个范围内增加复杂性。 任务将是对称的和不对称的，适合预先设定的目标和适合年龄的日常生活活动和个人兴趣。 强化运动学习将在每天 2 小时内集中在目标导向治疗中，与专门的 OT 1:1 工作。 剩余时间将包括粗大运动 (1.5)、团体运动 (1.5)、午餐 (1)、社交小吃 (0.5x2) 和娱乐休息 (0.5)。 因此，总剂量为每天 7.5 小时（总共 75 小时）。 这些活动包括侧重于日常生活的一般活动而不是个性化目标的上肢运动活动。 为期 10 天的干预后，儿童将接受基于相同原则的结构化家庭计划，如果需要，将以电话、监视和记录（家庭计划日志）的形式提供持续的治疗师支持，持续 6 个月。

随机化和盲化。 随机化将以 2 的排列块进行，以确保站点内的均匀分布。 随机化的隐藏将使用在线方法实现。 打开 tDCS 后，那些随机分配到假手术组的机器将在 30 秒后自动降低电流，而那些随机分配到积极治疗组的机器将保持在 1.0mA。 所有受试者都会体验到相同的感觉，并且这种羞辱已被证明是有效的，包括儿童 131。 治疗治疗师、结果评估员、父母和儿童对治疗分配不知情。 在第 1 天和第 10 天的 tDCS 会议之后，参与者将首先被要求猜测他们接受了哪种治疗：真实的、虚假的或不知道以及为什么。 如果他们选择不知道，他们将被要求仅在真实和虚假之间做出选择，并给出他们的理由。

干预：tDCS。 主要干预将是对侧 M1 上的阴极（抑制性）tDCS。 基本原理包括来自 1 期试验（Kirton 2016，已提交）、2 期 rTMS 试验、儿科 tDCS 运动学习试验以及成人中风 rTMS 和 tDCS 试验以及发育动物研究的证据。 对完整的对侧脑进行抑制性刺激还可以通过更可预测的 tDCS 电流分布最大限度地提高安全性。 基于先前对阴极 tDCS 在运动学习、成人中风康复和中风和儿童电极蒙太奇研究中的研究，将采用以下方法。 柔软、可更换的 25cm2 电极（Soterix，NYC）将被放置在干净、干燥的头皮区域。 阴极将放置在对侧 M1 上，使用神经导航（Brainsight2，Rogue Research，Montreal QU）MRI-TMS 在对侧第一背侧骨间肌的热点上共同配准，为每位患者精确映射。 与之前的 tDCS 中风研究一致，参考电极将放置在对侧轨道上。 电流控制模型刺激器（Soterix，NYC）将在 30 秒内自动缓慢上升至 1.0 mA 的治疗电流。 tDCS 或假手术将在每日 1:1 治疗的前 30 分钟内每天进行。 在儿科 tDCS 方面经验丰富的合作研究人员将根据标准操作程序进行现场培训和持续质量保证。

临床结果：运动功能。 专家合作研究人员设计了一种严格的运动结果评估方法，克服了现有偏瘫 CP 试验的一些局限性。 多维评估将评估世界卫生组织国际功能、残疾和健康分类 (ICF) 的身体结构和功能、活动和参与领域。 选择具有既定临床特性的工具来评估与儿童日常生活相关的各种上肢功能。 措施必须既对儿童/家庭友好，又对时间敏感。 研究人员将测量单侧和双侧功能以获得规范数据、双手功能评估和安全性（包括筛查未受影响的手部功能的变化）。 测试将由相同的有经验的、盲的、非治疗站点 OT 和录像进行质量保证和离线分析。 在基线以及干预后 1 周、2 个月和 6 个月时测量运动结果。

A. 主要目标运动结果：辅助手部评估 (AHA)。 这是客观量化偏瘫 CP 儿童双侧手部功能的既定标准。 这个 Rasch 建立的评估携带了评估者间、评估者内和重测可靠性、测试有效性和对这个年龄范围内偏瘫 CP 儿童的双手任务变化的响应的最有力证据。 多个小儿偏瘫 CP 临床试验已经确定了对变化的敏感性和出色的临床特性。 训练有素的治疗师在之前的试验中成功地执行了 100 次以上的 AHA 测量，没有任何限制和可靠的数据。

B. 主要主观运动结果：加拿大职业表现测量 (COPM)。 以家庭为中心的个性化工具，用于识别儿童和家庭在自我保健、生产力（学校）和活动方面的困难。 这种主观测量在偏瘫 CP 试验中是必不可少的。 在这些年龄段和此类试验中得到验证，COPM 是以前围产期卒中试验中的一项强有力的措施。 研究人员最近描述了如何在该人群中设定 COPM 目标及其与成功的关系（Haspels 等人，未发表）。

C. 新颖的现实生活运动成果：体动记录仪。 现有的运动结果测量方法无法量化正常活动期间上肢的持续使用。 研究人员建议使用体动记录仪来克服这一限制。 轻巧的手腕加速度计可以不断地测量和存储细微的动作。 这样的系统可以跟踪残疾人的运动，包括那些患有 CP145 的人。 参与者将在双侧佩戴 actiwatches (MotionWatch)，以在 48 小时的时间段（基线、1 周、2 个月、6 个月）内每 2 秒记录一次平均运动，并在 2 周的干预阶段连续记录。 标准日记将记录睡眠/觉醒模式和活动。 重要的是，研究人员将双侧执行此操作（2 个手表）以生成在受影响和未受影响的肢体之间计算的活动不对称指数 (AAI) 的主要结果。

总结的次要临床结果包括：镜像运动、儿童手部使用体验问卷 (CHEQ)、捷成泰勒手部功能测试、盒子和积木测试 (BBT)、斯坦福治疗期望量表 (SETS)、儿童和青少年社会支持量表 ( CASSS)、孤独感和社会不满问卷 (LSDQ)、PedsQL-CP、CNS 生命体征、儿童和青少年参与量表 (CASP)、APSP 父母结果测量 (POM) 和健康实用指数 (HUI)。

安全性和耐受性。 将建立经验丰富的数据安全和监控委员会。 tDCS 的主要不良结果是任一上肢功能的任何下降，通过单手和双手测量进行筛选。 将在第 1、5 和 10 天对所有受试者进行既定的 tDCS 安全性和耐受性评估 (TST)。 只有经过培训的人员才能在经验丰富的脑刺激团队成员的批准和认证下进行治疗。 所有 tDCS 干预都将在医院环境中进行，在不太可能发生的情况下需要立即获得医疗护理。 任何潜在的不良事件都会立即报告给现场和主要调查人员、DSMB 安全监督员和伦理委员会。 对于任何潜在的严重不良事件，治疗将暂停，等待上述决定。

神经可塑性结果。 对于以下每个组成部分，主要结果的变化预计有利于增加与功能改善相关的受损半球的运动控制。 所有站点都将根据匹配的协议捕获神经影像数据。 只有艾伯塔省站点将完成 TMS 和 KINARM 机器人测量。

A. MRI：连通性和化学。 将使用已建立的神经影像网络内的标准化协议，在跨中心的专用 3T 研究扫描仪上获取图像。 将在干预后 4 周内进行基线成像。 干预后成像将在治疗最后一天后 5-7 天和治疗后 6 个月进行。 扫描时间约为 60 分钟。 遵循已建立的围产期卒中协议的解剖成像包括 T1 和 T2 加权 3D BRAVO 解剖序列。 对于任务 fMRI，受试者将在与事件相关的设计中收缩受影响的手和未受影响的手。 响应提示，参与者将挤压连接到压力传感器的充气灯泡，该压力传感器可量化握力。 静态注视十字会指示停止并休息 14 秒。 响应每个手部运动的大脑活动将使用 SPM12 通过采用通用线性模型来确定。 将使用来自 SPM 分割的反向变形场对每个参与者的解剖图像进行注册。 结果包括血氧水平依赖性反应 (BOLD) 激活的程度、峰值位置和 M1 偏侧指数 (LI)。 对于静息态 MRI 采集，将指导儿童睁眼静卧。 静息状态 fMRI BOLD 信号将从每个 M1 和其他感兴趣的区域中提取，如上文定义的具有时间互相关。 相关系数将进行 Fisher 变换，并输入到与验证方法一致的随机效应一般线性模型中。 结果包括半球内 (M1-S1) 和半球间 (M1-M1) 连通性。 对于白质连通性，扩散张量成像将包括 60 个方向（b 值 = 0,2000s/mm2）。 体素尺寸为 2.5mm 各向同性。 分数各向异性 (FA)、颜色编码的 FA、ADC 和 b0 图都将在 MRTrix3 中生成。 多 ROI 方法将使用概率纤维束成像生成感兴趣的区域。 结果将扩展以前询问皮质脊髓、体感和经胼胝体束的经验。 双侧 M1 中的代谢物浓度将通过磁共振波谱 (MRS) 进行测量，提供有关神经元和细胞膜健康、能量代谢、胶质细胞健康和兴奋性神经递质的信息。 来自 APSP 的初步数据证明了这些方法在围产期卒中患儿中的可行性。 成熟的神经影像学专家将根据预定义的协议确保中心之间的最佳可比性。 由 Brain Canada 支持的儿童中风成像实验室 (SILC) 的中央成像存储库系统将使用已建立的协议和系统 (BrainCode) 与现场调查人员进行匿名在线图像传输。

B. TMS：机器人电机映射。 TMS 研究将在 ACH 儿科脑刺激实验室进行，这是一个最先进的儿童友好型设施，已在 280 多名儿童（Zewdie，未发表）中完成了 300 万次以上的刺激，没有出现并发症。 研究人员是世界上第一个使用 Axilum TMS Robot72 的儿科中心，并开发了一种快速运动映射技术（见图 2）。 使用每个受试者的解剖 MRI 和神经导航 (Brainsight2)，将在 M1 上放置一个 7mm 间距的 10x10 网格。 最近开发的快速映射协议（每个站点 4 次刺激）将获得每个活动站点的平均 MEP 值。 该机器人可通过实时运动校正和快速映射实现精确定位。 主要的 TMS 结果将是对侧运动皮层定制热图的曲线下面积。 将从两个半球同时映射多个上肢肌肉，包括来自对侧半球的专用同侧投影。 主要结果是运动图面积、体积和重心。 其他 TMS 措施将包括皮质脊髓束排列、运动阈值、MEP 潜伏期和皮质静默期。 研究人员已经成功地在中风儿童身上展示了这些方法。

C. KINARM 机器人：感觉运动功能。 为儿童改装的 KINARM 外骨骼（用于正常和改变伸展运动的运动学仪器）将评估肩部和肘部的肢体运动。 标准化的、经过验证的感觉运动功能评估将包括三项任务：通过位置匹配任务的位置感、运动感觉和视觉引导的触及。 研究人员证明了这些评估能够证明感觉运动功能紊乱的特定要素（50 名围产期卒中，150 名健康儿童），包括“未受影响”肢体的位置感、运动感觉和运动功能障碍的结果。 主要结果将是位置匹配任务期间的位置感和使用视觉引导的到达任务的双侧运动障碍。 研究人员刚刚在艾伯塔省儿​​童医院安装了专用的儿科 KINARM，所有艾伯塔省受试者都将参加。