Estimulación para el ictus perinatal optimizando las trayectorias de recuperación (SPORT)

Objetivo 1: establecer la capacidad de tDCS para mejorar la función motora en niños con accidente cerebrovascular perinatal.

Hipótesis: la adición de tDCS a la terapia intensiva de aprendizaje motor en niños con accidente cerebrovascular perinatal y hemiparesia aumentará la probabilidad de lograr ganancias clínicamente significativas en la función.

Objetivo 2: Comprender la neurofisiología motora del desarrollo del accidente cerebrovascular perinatal y los cambios que ocurren durante el aprendizaje motor intensivo y los efectos de tDCS.

Hipótesis: las mejoras funcionales inducidas por la terapia se asocian con un mayor control motor en el hemisferio lesionado (apoplejía) según lo medido por: (a) ampliación de los mapas motores del hemisferio lesionado (TMS robótica), (b) mayor conectividad funcional entre las cortezas sensoriales y motoras lesionadas (rsfMRI), (c) correlaciones fortalecidas entre la corteza motora lesionada NAA y la función clínica (MRS), y (d) sentido de posición mejorado de la extremidad superior afectada (robot KINARM)

Métodos Este es un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, con control simulado, doble ciego.

Población. Los participantes serán reclutados a través de programas establecidos por equipos de investigación expertos en 4 sitios. Para Calgary (Alberta Children's Hospital) y Edmonton (Stollery Children's Hospital y Glenrose Rehabilitation Hospital), los sujetos se identificarán a través del Proyecto de accidente cerebrovascular perinatal de Alberta (APSP); una cohorte de investigación basada en la población de >1000 sujetos con accidente cerebrovascular perinatal confirmado por resonancia magnética con un historial comprobado de reclutamiento para ensayos clínicos71. Los sujetos de Toronto serán reclutados de cohortes de investigación de CP establecidas en Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Todos los sitios han establecido programas de investigación clínica en PC infantil y experiencia en la ejecución de intervenciones relevantes, incluidos programas intensivos de aprendizaje motor basados ​​en campamentos.

Campamento Intensivo de Aprendizaje Motor. Los participantes completarán campamentos intensivos de aprendizaje motor de 2 semanas centrados en el niño, apropiados para la edad y dirigidos por objetivos (veranos de 2017, 2018 y 2019). Estos serán programas de día completo en entornos apoyados por pares. Todos los sitios tienen experiencia en este tipo de intervenciones de aprendizaje motor. La fidelidad de todas las intervenciones se facilitará mediante procedimientos operativos estandarizados, grabaciones en video y visitas programadas al sitio. CIMT durante la primera semana será seguida por terapia bimanual durante la segunda. Las tareas se calificarán y seleccionarán de acuerdo con la función relativa con una complejidad creciente en todo el espectro. Las tareas serán tanto simétricas como asimétricas, orientadas a objetivos preestablecidos y actividades de la vida diaria apropiadas para la edad y los intereses individuales. El aprendizaje motor intensivo se centrará en 2 horas cada día de terapia dirigida a objetivos trabajando 1:1 con un OT dedicado. Las horas restantes incluirán motricidad gruesa (1,5), motricidad grupal (1,5), almuerzo (1), refrigerio social (0,5x2) y pausas divertidas (0,5). Por lo tanto, la dosis total es de 7,5 horas por día (75 horas en total). Estas actividades incluyen actividades motoras de las extremidades superiores centradas en actividades generales de la vida diaria en lugar de objetivos individualizados. Después de la intervención de 10 días, los niños recibirán un programa estructurado en el hogar basado en los mismos principios con el apoyo continuo de un terapeuta si es necesario en forma de llamadas telefónicas, vigilancia y documentación (registro del programa en el hogar) durante 6 meses.

Aleatorización y cegamiento. La aleatorización ocurrirá en bloques permutados de 2 para asegurar una distribución uniforme dentro de los sitios. El ocultamiento de la aleatorización se logrará utilizando métodos en línea. Después de encender tDCS, los asignados al azar al tratamiento simulado verán que su máquina se reduce automáticamente después de 30 segundos, mientras que los asignados al azar al tratamiento activo permanecerán en 1,0 mA. Todos los sujetos experimentarán las mismas sensaciones y esta vergüenza ha demostrado su eficacia, incluso en los niños131. Los terapeutas tratantes, los evaluadores de resultados, los padres y los niños están cegados a la asignación del tratamiento. Después de la sesión de tDCS del día 1 y del día 10, primero se les pedirá a los participantes que adivinen qué tratamiento recibieron: real, falso o sin idea y por qué. Si no eligen ninguna idea, se les pedirá que elijan solo entre lo real y lo falso y que den sus razones.

Intervención: tDCS. La intervención principal será tDCS catódico (inhibidor) sobre el M1 contralesional. La justificación incluye evidencia de un ensayo de fase 1 (Kirton 2016, presentado), ensayo de rTMS de fase 2, ensayo de aprendizaje motor tDCS pediátrico, así como ensayos de rTMS y tDCS para adultos y estudios de desarrollo en animales. La estimulación inhibitoria sobre el cerebro contralesional intacto también maximiza la seguridad con una distribución más predecible de las corrientes tDCS. En base a estudios previos de tDCS catódicos en aprendizaje motor, rehabilitación de accidentes cerebrovasculares en adultos y estudios de montajes de electrodos en accidentes cerebrovasculares y niños140, se emplearán los siguientes métodos. Se colocarán electrodos suaves y reemplazables de 25 cm2 (Soterix, NYC) en áreas limpias y secas del cuero cabelludo. El cátodo se colocará sobre el M1 contralesional, mapeado con precisión para cada paciente mediante el registro conjunto MRI-TMS con neuronavegación (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) sobre el punto de acceso para el primer músculo interóseo dorsal contralateral. De acuerdo con los estudios previos de accidentes cerebrovasculares de tDCS, el electrodo de referencia se colocará sobre la órbita contralateral. El estimulador modelo controlado por corriente (Soterix, NYC) aumentará automáticamente lentamente durante 30 segundos hasta la corriente de tratamiento de 1,0 mA. Se administrará tDCS o simulado cada día durante los primeros 30 minutos de las sesiones diarias de terapia 1:1. Co-investigadores experimentados en tDCS pediátricos realizarán capacitación en el sitio y control de calidad continuo de acuerdo con los procedimientos operativos estándar.

Resultados Clínicos: Función Motora. Co-investigadores expertos han diseñado un enfoque riguroso para la evaluación de los resultados motores, superando algunas de las limitaciones de los ensayos de PC hemiparéticos existentes. Las evaluaciones multidimensionales evaluarán la estructura y función del cuerpo, la actividad y los dominios de participación de la Clasificación Internacional del Funcionamiento, la Discapacidad y la Salud (CIF) de la OMS. Se seleccionaron herramientas con propiedades clinimétricas establecidas para evaluar diversas funciones de las extremidades superiores relevantes para la vida diaria en niños. Las medidas tenían que ser a la vez amigables para los niños/las familias y sensibles al tiempo. Los investigadores medirán la función uni y bilateral para datos normativos, evaluación de funciones bimanuales y seguridad (incluida la detección de cambios en la función de la mano no afectada). Las pruebas serán realizadas por el mismo OT del sitio experimentado, ciego, sin tratamiento y grabadas en video para garantizar la calidad y el análisis fuera de línea. Los resultados motores se miden al inicio y 1 semana, 2 meses y 6 meses después de la intervención.

A. Resultado motor del objetivo principal: evaluación de la mano auxiliar (AHA). Este es el estándar establecido para la cuantificación objetiva de la función manual bilateral en niños con parálisis cerebral hemiparética. Esta evaluación construida por Rasch presenta la evidencia más fuerte de confiabilidad entre evaluadores, intraevaluadores y test-retest, validez de la prueba y capacidad de respuesta al cambio para tareas bimanuales en niños hemiparéticos con parálisis cerebral dentro de este rango de edad. La sensibilidad al cambio y las excelentes propiedades clinimétricas se han establecido en múltiples ensayos clínicos pediátricos con parálisis cerebral hemiparética. Los terapeutas capacitados han ejecutado con éxito >100 mediciones de AHA en ensayos anteriores sin limitaciones y con datos sólidos.

B. Resultado Motor Subjetivo Primario: Medida Canadiense de Desempeño Ocupacional (COPM). Herramienta individualizada y centrada en la familia que identifica las dificultades percibidas por el niño y la familia en el autocuidado, la productividad (escuela) y las actividades. Tales medidas subjetivas son esenciales en los ensayos de CP hemiparéticos. Validado para estas edades y dichos ensayos, el COPM fue una medida sólida en ensayos previos sobre accidentes cerebrovasculares perinatales. Los investigadores han caracterizado recientemente cómo se establecen los objetivos COPM en esta población y su relación con el éxito (Haspels et al, sin publicar).

C. Nuevo resultado motor en la vida real: actigrafía. Ninguna medida de resultado motor existente puede cuantificar el uso continuo de las extremidades superiores durante las actividades normales. Los investigadores proponen superar esta limitación utilizando la actigrafía. Los acelerómetros de muñeca livianos pueden medir y almacenar constantemente movimientos sutiles. Dichos sistemas pueden rastrear los movimientos de las personas discapacitadas, incluidas aquellas con CP145. A los participantes se les colocará bilateralmente actiwatches (MotionWatch) para registrar los movimientos medios cada 2 segundos durante períodos de 48 horas (línea de base, 1 semana, 2 meses, 6 meses), así como de forma continua durante la fase de intervención de 2 semanas. Un diario estándar registrará los patrones y actividades de sueño/vigilia. Es importante destacar que los investigadores harán esto de forma bilateral (2 relojes) para generar el resultado primario de un índice de asimetría actigráfica (IAA) calculado entre las extremidades afectadas y no afectadas.

Los Resultados Clínicos Secundarios resumidos incluyen: Movimientos de espejo, Cuestionario de Experiencia de Uso de Manos para Niños (CHEQ), Prueba de Jebsen Taylor de Función de Mano, Prueba de Caja y Bloques (BBT), Escala de Expectativas de Tratamiento de Stanford (SETS), Escala de Apoyo Social para Niños y Adolescentes ( CASSS), Cuestionario de soledad e insatisfacción social (LSDQ), PedsQL-CP, Signos vitales del CNS, Escala de participación de niños y adolescentes (CASP), Medida de resultados de los padres APSP (POM) e Índice de servicios públicos de salud (HUI).

Seguridad y tolerabilidad. Se establecerá una junta experimentada de monitoreo y seguridad de datos. El resultado adverso primario para tDCS es cualquier disminución en la función de cualquiera de las extremidades superiores, detectada mediante medidas uni y bimanuales. Se realizará una evaluación de seguridad y tolerabilidad (TST) de tDCS establecida en los días 1, 5 y 10 en todos los sujetos. Solo el personal capacitado administrará tratamientos con la aprobación y certificación de miembros experimentados del equipo de estimulación cerebral. Todas las intervenciones de tDCS ocurrirán dentro de un entorno hospitalario con acceso inmediato a atención médica en el improbable caso de que se requiera atención. Cualquier evento adverso potencial se informa de inmediato al sitio y a los investigadores principales, al monitor de seguridad de DSMB y a las juntas de ética. Para cualquier evento adverso potencialmente grave, los tratamientos se suspenderán en espera de las decisiones de los anteriores.

Resultados de neuroplasticidad. Para cada componente a continuación, se prevé que el cambio en el resultado primario favorezca un mayor control motor en el hemisferio lesionado asociado con mejoras funcionales. Todos los sitios capturarán datos de neuroimagen de acuerdo con protocolos coincidentes. Solo los sitios de Alberta completarán las medidas robóticas TMS y KINARM.

A. MRI: Conectividad y química. Las imágenes se adquirirán en escáneres de investigación 3T dedicados en todos los centros utilizando protocolos estandarizados dentro de las redes de neuroimagen establecidas. Las imágenes de referencia se realizarán dentro de las 4 semanas posteriores a la intervención. Las imágenes posteriores a la intervención se realizarán de 5 a 7 días después del último día de tratamiento y 6 meses después del tratamiento. El tiempo de escaneo será de ~60 minutos. Las imágenes anatómicas que siguen los protocolos de accidente cerebrovascular perinatal establecidos incluyen secuencias anatómicas 3D BRAVO ponderadas en T1 y T2. Para la tarea fMRI, los sujetos realizarán la contracción de la mano afectada y la mano no afectada en un diseño relacionado con el evento. En respuesta a una señal, los participantes apretarán una bombilla llena de aire unida a un transductor de presión que cuantifica la presión de agarre. Una cruz de fijación estática indicará parar y descansar durante 14 segundos. La actividad cerebral en respuesta a cada movimiento de la mano se determinará utilizando SPM12 empleando un modelo lineal general. El registro de las imágenes anatómicas de cada participante se realizará utilizando campos de deformación inversa de la segmentación SPM. Los resultados incluyen el grado de activación de la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD), las ubicaciones de los picos y el índice de lateralidad M1 (LI). Para la adquisición de IRM en estado de reposo, se indicará a los niños que se queden quietos con los ojos abiertos. Las señales de fMRI BOLD en estado de reposo se extraerán de cada M1 y otras áreas de interés como se definió anteriormente con correlación cruzada temporal. Los coeficientes de correlación serán transformados por Fisher e ingresados ​​en un modelo lineal general de efectos aleatorios consistente con métodos validados. Los resultados incluyen conectividad intrahemisférica (M1-S1) e interhemisférica (M1-M1). Para la conectividad de la sustancia blanca, las imágenes de tensor de difusión incluirán 60 direcciones (valores b = 0,2000 s/mm2). El tamaño de vóxel es isotrópico de 2,5 mm. Los mapas de anisotropía fraccional (FA), FA codificados por color, ADC y b0 se generarán en MRTrix3. Un enfoque multi-ROI generará tramos de interés utilizando tractografía probabilística. Los resultados ampliarán la experiencia previa en el interrogatorio de los tractos corticoespinal, somatosensorial y transcalloso. Las concentraciones de metabolitos en M1 bilateral se medirán mediante espectroscopia de resonancia magnética (MRS), lo que proporcionará información sobre la salud de las membranas neuronales y celulares, el metabolismo energético, la salud de las células gliales y los neurotransmisores excitatorios. Los datos preliminares de la APSP han demostrado la viabilidad de estos métodos en niños con accidente cerebrovascular perinatal. Expertos establecidos en neuroimagen garantizarán una comparabilidad óptima entre centros de acuerdo con protocolos predefinidos. El sistema de depósito de imágenes centralizado del Laboratorio de imágenes de accidentes cerebrovasculares para niños (SILC) respaldado por Brain Canada utilizará protocolos y sistemas establecidos (BrainCode) para la transferencia anónima de imágenes en línea hacia y desde los investigadores del sitio.

B. TMS: Mapeo de motores robóticos. Los estudios de TMS se llevarán a cabo en el Laboratorio de Estimulación Cerebral Pediátrica de ACH, un centro acogedor para niños de última generación que ha completado >3 millones de estimulaciones en >280 niños (Zewdie, sin publicar) sin complicaciones. Los investigadores son el primer centro pediátrico del mundo con Axilum TMS Robot72 y han desarrollado una técnica de mapeo motor rápido (ver Figura 2). Usando la resonancia magnética anatómica y la neuronavegación (Brainsight2) de cada sujeto, se colocará una cuadrícula de 10x10 con un espacio de 7 mm sobre M1. Un protocolo de mapeo rápido desarrollado recientemente (4 estimulaciones por sitio) obtendrá valores MEP medios para cada sitio activo. El robot permite una orientación precisa con corrección de movimiento en tiempo real y mapeo rápido. El resultado principal de TMS será el área bajo la curva de mapas de calor personalizados de la corteza motora contralesional. Múltiples músculos de las extremidades superiores se mapearán simultáneamente desde ambos hemisferios, incluidas proyecciones ipsilaterales dedicadas desde el hemisferio contralesional. Los resultados principales son el área del mapa motor, el volumen y el centro de gravedad. Las medidas adicionales de TMS incluirán la disposición del tracto corticoespinal, los umbrales motores, la latencia MEP y el período de silencio cortical. Los investigadores han demostrado con éxito estos métodos en niños con accidente cerebrovascular.

C. Robot KINARM: Función sensoriomotora. El exoesqueleto KINARM (Kinesiological Instrument for Normal and Altered Reaching Movement) modificado para niños evaluará los movimientos de las extremidades en el hombro y el codo. Una evaluación estandarizada y validada de la función sensoriomotora incluirá tres tareas: sentido de posición a través de una tarea de coincidencia de posición, cinestesia y alcance guiado visualmente. Los investigadores han demostrado la capacidad de estas evaluaciones para demostrar elementos específicos de la función sensoriomotora alterada (50 accidentes cerebrovasculares perinatales, 150 niños sanos), incluidos los resultados del sentido de la posición, la cinestesia y la disfunción motora de la extremidad "no afectada". Los resultados primarios serán el sentido de la posición durante una tarea de coincidencia de posiciones y el deterioro motor bilateral mediante una tarea de alcance guiada visualmente. Los investigadores acaban de instalar un KINARM pediátrico dedicado en el Alberta Children's Hospital donde asistirán todos los sujetos de Alberta.