Stimulation für perinatalen Schlaganfall Optimierung der Genesungskurven (SPORT)

Ziel 1: Etablierung der Fähigkeit von tDCS zur Verbesserung der motorischen Funktion bei Kindern mit perinatalem Schlaganfall.

Hypothese: Die Zugabe von tDCS zur intensiven motorischen Lerntherapie bei Kindern mit perinatalem Schlaganfall und Hemiparese erhöht die Wahrscheinlichkeit, klinisch signifikante Funktionsgewinne zu erzielen.

Ziel 2: Verständnis der entwicklungsmotorischen Neurophysiologie des perinatalen Schlaganfalls und der Veränderungen, die während des intensiven motorischen Lernens und der Auswirkungen von tDCS auftreten.

Hypothese: Therapieinduzierte funktionelle Verbesserungen sind mit einer erhöhten motorischen Kontrolle in der geschädigten (Schlaganfall-)Hemisphäre verbunden, gemessen durch: (a) Vergrößerung der motorischen Karten der geschädigten Hemisphäre (Roboter-TMS), (b) erhöhte funktionelle Konnektivität zwischen geschädigten motorischen und sensorischen Kortizes (rsfMRI), (c) verstärkte Korrelationen zwischen geschädigter motorischer Kortex-NAA und klinischer Funktion (MRS) und (d) verbessertes Positionsgefühl der betroffenen oberen Extremität (KINARM-Roboter)

Methoden Dies ist eine multizentrische, randomisierte, scheinkontrollierte, doppelblinde klinische Phase-III-Studie.

Bevölkerung. Die Teilnehmer werden über etablierte Programme von Experten-Ermittlungsteams an 4 Standorten rekrutiert. Für Calgary (Alberta Children's Hospital) und Edmonton (Stollery Children's Hospital und Glenrose Rehabilitation Hospital) werden Probanden über das Alberta Perinatal Stroke Project (APSP) identifiziert; eine populationsbasierte Forschungskohorte von >1000 MRT-bestätigten perinatalen Schlaganfallpatienten mit einer nachgewiesenen Erfolgsbilanz bei der Rekrutierung für klinische Studien71. Toronto-Probanden werden aus etablierten CP-Forschungskohorten des Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital rekrutiert. Alle Standorte haben klinische Forschungsprogramme für CP im Kindesalter eingerichtet und Erfahrung mit der Durchführung relevanter Interventionen, einschließlich Camp-basierter intensiver motorischer Lernprogramme.

Intensives motorisches Lerncamp. Die Teilnehmer absolvieren kindzentrierte, altersgerechte, zielgerichtete 2-wöchige intensive motorische Lerncamps (Sommer 2017, 2018 und 2019). Dies werden ganztägige Programme in Peer-unterstützten Umgebungen sein. Alle Standorte haben Erfahrung mit solchen motorischen Lerninterventionen. Die Genauigkeit aller Eingriffe wird durch standardisierte Betriebsverfahren, Videoaufnahmen und geplante Besuche vor Ort erleichtert. Auf die CIMT in der ersten Woche folgt die bimanuelle Therapie in der zweiten. Aufgaben werden nach relativer Funktion mit zunehmender Komplexität im gesamten Spektrum eingestuft und ausgewählt. Die Aufgaben werden sowohl symmetrisch als auch asymmetrisch sein und sich an vorab festgelegten Zielen und altersgerechten Aktivitäten des täglichen Lebens und individuellen Interessen orientieren. Intensives motorisches Lernen wird innerhalb von 2 Stunden täglich zielgerichteter Therapie konzentriert, die 1: 1 mit einem dedizierten OT arbeitet. Die verbleibenden Stunden umfassen Grobmotorik (1,5), Gruppenmotorik (1,5), Mittagessen (1), soziale Snacks (0,5 x 2) und lustige Pausen (0,5). Die Gesamtdosis beträgt daher 7,5 Stunden pro Tag (insgesamt 75 Stunden). Diese Aktivitäten umfassen motorische Aktivitäten der oberen Extremitäten, die sich eher auf allgemeine Aktivitäten des täglichen Lebens als auf individuelle Ziele konzentrieren. Nach der 10-tägigen Intervention erhalten die Kinder für 6 Monate ein strukturiertes Heimprogramm nach den gleichen Prinzipien mit kontinuierlicher therapeutischer Unterstützung bei Bedarf in Form von Telefonaten, Überwachung und Dokumentation (Heimprogrammprotokoll).

Randomisierung und Verblindung. Die Randomisierung erfolgt in permutierten 2er-Blöcken, um eine gleichmäßige Verteilung innerhalb der Standorte sicherzustellen. Die Verschleierung der Randomisierung wird mit Online-Methoden erreicht. Nach dem Einschalten von tDCS wird das Gerät der zur Scheintherapie randomisierten Geräte nach 30 Sekunden automatisch heruntergefahren, während die zur aktiven Behandlung randomisierten Geräte bei 1,0 mA bleiben. Alle Probanden werden die gleichen Empfindungen erfahren und solches Beschämen hat sich als wirksam erwiesen, auch bei Kindern131. Behandelnde Therapeuten, Outcome-Assessoren, Eltern und Kinder sind gegenüber der Behandlungszuteilung verblindet. Nach Tag 1 und Tag 10 der tDCS-Sitzung werden die Teilnehmer zunächst gebeten, zu erraten, welche Behandlung sie erhalten haben: echt, Schein oder keine Ahnung und warum. Wenn sie keine Idee wählen, werden sie gebeten, nur zwischen echt und Schein zu wählen und ihre Gründe dafür anzugeben.

Eingriff: tDCS. Die primäre Intervention wird die kathodische (inhibitorische) tDCS über dem kontraläsionalen M1 sein. Die Begründung umfasst Beweise aus einer Phase-1-Studie (Kirton 2016, eingereicht), einer Phase-2-rTMS-Studie, einer pädiatrischen tDCS-Studie zum motorischen Lernen sowie rTMS- und tDCS-Studien zum Schlaganfall bei Erwachsenen und Entwicklungstierstudien. Die inhibitorische Stimulation über dem intakten kontraläsionalen Gehirn maximiert auch die Sicherheit mit einer besser vorhersagbaren Verteilung der tDCS-Ströme. Basierend auf früheren Studien zu kathodischer tDCS beim motorischen Lernen, Schlaganfallrehabilitation bei Erwachsenen und Studien zu Elektrodenmontagen bei Schlaganfällen und Kindern140 werden die folgenden Methoden angewendet. Weiche, austauschbare 25-cm2-Elektroden (Soterix, NYC) werden auf sauberen, trockenen Bereichen der Kopfhaut platziert. Die Kathode wird über dem kontraläsionalen M1 platziert und für jeden Patienten mithilfe einer neuronavigierten (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) MRI-TMS-Koregistrierung über dem Hotspot für den kontralateralen ersten dorsalen interossären Muskel genau kartiert. In Übereinstimmung mit früheren tDCS-Schlaganfallstudien wird die Referenzelektrode über der kontralateralen Orbita platziert. Das stromgesteuerte Stimulatormodell (Soterix, NYC) steigt automatisch langsam über 30 Sekunden auf den Behandlungsstrom von 1,0 mA an. tDCS oder Sham werden jeden Tag während der ersten 30 Minuten der täglichen 1:1-Therapiesitzungen verabreicht. In der pädiatrischen tDCS erfahrene Mitprüfer führen vor Ort Schulungen und eine fortlaufende Qualitätssicherung gemäß Standardarbeitsanweisungen durch.

Klinische Ergebnisse: Motorische Funktion. Erfahrene Mitforscher haben einen rigorosen Ansatz zur Beurteilung der motorischen Ergebnisse entwickelt, der einige der Einschränkungen bestehender hemiparetischer CP-Studien überwindet. Multidimensionale Bewertungen werden Körperstruktur und -funktion, Aktivität und Partizipationsbereiche der Internationalen Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der WHO bewerten. Werkzeuge mit etablierten klinometrischen Eigenschaften wurden ausgewählt, um verschiedene Funktionen der oberen Extremitäten zu bewerten, die für das tägliche Leben von Kindern relevant sind. Die Maßnahmen mussten sowohl kinder-/familienfreundlich als auch zeitkritisch sein. Die Ermittler messen die uni- und bilaterale Funktion für normative Daten, die Bewertung der bimanuellen Funktionen und die Sicherheit (einschließlich Screening auf Veränderungen der nicht betroffenen Handfunktion). Die Tests werden von demselben erfahrenen, verblindeten, nicht behandelnden OT durchgeführt und zur Qualitätssicherung und Offline-Analyse auf Video aufgezeichnet. Die motorischen Ergebnisse werden zu Studienbeginn sowie 1 Woche, 2 Monate und 6 Monate nach der Intervention gemessen.

A. Primäres objektives motorisches Ergebnis: Beurteilung der unterstützenden Hand (AHA). Dies ist der etablierte Standard zur objektiven Quantifizierung der bilateralen Handfunktion bei Kindern mit hemiparetischem CP. Diese von Rasch erstellte Bewertung enthält die stärksten Beweise für die Inter-Rater-, Intra-Rater- und Test-Retest-Zuverlässigkeit, die Testvalidität und die Reaktionsfähigkeit auf Änderungen für bimanuelle Aufgaben bei hemiparetischen CP-Kindern in dieser Altersgruppe. Empfindlichkeit gegenüber Veränderungen und hervorragende klinometrische Eigenschaften wurden in mehreren klinischen Studien zur pädiatrischen hemiparetischen CP nachgewiesen. Geschulte Therapeuten haben in früheren Studien >100 AHA-Messungen ohne Einschränkungen und mit robusten Daten erfolgreich durchgeführt.

B. Primäres subjektives motorisches Ergebnis: Canadian Occupational Performance Measure (COPM). Individualisiertes, familienzentriertes Tool, das die von Kindern und Familien wahrgenommenen Schwierigkeiten bei der Selbstversorgung, Produktivität (Schule) und Aktivitäten identifiziert. Solche subjektiven Messungen sind bei hemiparetischen CP-Studien unerlässlich. Der für dieses Alter und solche Studien validierte COPM war ein robustes Maß in früheren perinatalen Schlaganfallstudien. Die Forscher haben kürzlich charakterisiert, wie COPM-Ziele in dieser Population festgelegt werden und wie sie zum Erfolg in Beziehung stehen (Haspels et al., unveröffentlicht).

C. Neuartiges motorisches Ergebnis im wirklichen Leben: Aktigraphie. Keine bestehende motorische Ergebnismessung kann die kontinuierliche Nutzung der oberen Extremitäten bei normalen Aktivitäten quantifizieren. Die Forscher schlagen vor, diese Einschränkung durch Aktigraphie zu überwinden. Leichte Handgelenk-Beschleunigungsmesser können kontinuierlich subtile Bewegungen messen und speichern. Solche Systeme können Bewegungen von behinderten Personen verfolgen, einschließlich denen mit CP145. Die Teilnehmer werden bilateral mit Actiwatches (MotionWatch) ausgestattet, um die mittleren Bewegungen alle 2 Sekunden für 48-Stunden-Epochen (Basislinie, 1 Woche, 2 Monate, 6 Monate) sowie kontinuierlich während der 2-wöchigen Interventionsphase aufzuzeichnen. Ein Standardtagebuch zeichnet Schlaf-/Wachmuster und Aktivitäten auf. Wichtig ist, dass die Ermittler dies bilateral (2 Uhren) tun, um das primäre Ergebnis eines aktigraphischen Asymmetrieindex (AAI) zu generieren, der zwischen den betroffenen und nicht betroffenen Gliedmaßen berechnet wird.

Zu den zusammengefassten sekundären klinischen Ergebnissen gehören: Spiegelbewegungen, Children's Hand-Use Experience Questionnaire (CHEQ), Jebsen Taylor Test of Hand Function, Box and Blocks Test (BBT), Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS), Child and Adolescent Social Support Scale ( CASSS), Loneliness and Social Unsatisfaction Questionnaire (LSDQ), PedsQL-CP, CNS Vital Signs, Child and Adolescent Scale of Participation (CASP), APSP Parental Outcome Measure (POM) und Health Utilities Index (HUI).

Sicherheit und Verträglichkeit. Ein erfahrenes Datensicherheits- und Überwachungsgremium wird eingerichtet. Primäres unerwünschtes Ergebnis für tDCS ist jede Funktionsminderung einer der oberen Extremitäten, auf die sowohl durch ein- als auch durch zweimanuelle Messungen gescreent wird. Eine etablierte tDCS-Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertung (TST) wird an den Tagen 1, 5 und 10 bei allen Probanden durchgeführt. Nur geschultes Personal führt Behandlungen unter der Genehmigung und Zertifizierung von erfahrenen Mitgliedern des Gehirnstimulationsteams durch. Alle tDCS-Eingriffe werden in einem Krankenhaus mit sofortigem Zugang zu medizinischer Versorgung im unwahrscheinlichen Fall durchgeführt, dass eine medizinische Versorgung erforderlich ist. Alle potenziellen unerwünschten Ereignisse werden unverzüglich dem Standort und den Hauptprüfern, dem DSMB-Sicherheitsmonitor und den Ethikkommissionen gemeldet. Bei potenziell schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen werden die Behandlungen ausgesetzt, bis Entscheidungen der oben genannten getroffen werden.

Ergebnisse der Neuroplastizität. Für jede der folgenden Komponenten wird erwartet, dass eine Änderung des primären Ergebnisses eine verbesserte motorische Kontrolle in der geschädigten Hemisphäre in Verbindung mit funktionellen Verbesserungen begünstigt. Alle Standorte erfassen Neuroimaging-Daten gemäß abgestimmten Protokollen. Nur Standorte in Alberta werden die TMS- und KINARM-Robotikmaßnahmen abschließen.

A. MRI: Konnektivität und Chemie. Die Bilder werden auf dedizierten 3T-Forschungsscannern zentrumsübergreifend unter Verwendung standardisierter Protokolle innerhalb etablierter Neuroimaging-Netzwerke erfasst. Die Ausgangsbildgebung wird innerhalb von 4 Wochen nach dem Eingriff durchgeführt. Postinterventionelle Bildgebung wird 5-7 Tage nach dem letzten Behandlungstag und 6 Monate nach der Behandlung durchgeführt. Die Scanzeit beträgt ca. 60 Minuten. Die anatomische Bildgebung nach etablierten perinatalen Schlaganfallprotokollen umfasst T1- und T2-gewichtete anatomische 3D-BRAVO-Sequenzen. Für die Aufgabe fMRI führen die Probanden eine Kontraktion der betroffenen Hand und der nicht betroffenen Hand in einem ereignisbezogenen Design durch. Als Reaktion auf einen Hinweis drücken die Teilnehmer einen mit Luft gefüllten Ballon, der an einem Druckwandler befestigt ist, der den Griffdruck quantifiziert. Ein statisches Fixierungskreuz zeigt an, dass Sie anhalten und 14 Sekunden lang ruhen müssen. Die Gehirnaktivität als Reaktion auf jede Handbewegung wird mit SPM12 bestimmt, indem ein allgemeines lineares Modell verwendet wird. Die Registrierung für die anatomischen Bilder jedes Teilnehmers erfolgt unter Verwendung von Umkehrdeformationsfeldern aus der SPM-Segmentierung. Die Ergebnisse umfassen das Ausmaß der Aktivierung der blutsauerstoffspiegelabhängigen Reaktion (BOLD), Spitzenpositionen und den M1-Lateralitätsindex (LI). Für die MRT-Erfassung im Ruhezustand werden die Kinder angewiesen, mit offenen Augen still zu liegen. Ruhezustands-fMRI-BOLD-Signale werden aus jedem M1 und anderen interessierenden Bereichen, wie oben definiert, mit zeitlicher Kreuzkorrelation extrahiert. Korrelationskoeffizienten werden Fisher-transformiert und in ein allgemeines lineares Zufallseffektmodell eingegeben, das mit validierten Methoden übereinstimmt. Die Ergebnisse umfassen intrahemisphärische (M1-S1) und interhemisphärische (M1-M1) Konnektivität. Für die Konnektivität der weißen Substanz umfasst die Diffusions-Tensor-Bildgebung 60 Richtungen (b-Werte = 0,2000 s/mm2). Voxelgröße ist 2,5 mm isotrop. Fractional Anisotropy (FA), farbcodierte FA, ADC und b0-Maps werden alle in MRTrix3 generiert. Ein Multi-ROI-Ansatz wird mithilfe probabilistischer Traktographie Interessensgebiete generieren. Die Ergebnisse werden die bisherigen Erfahrungen mit der Abfrage kortikospinaler, somatosensorischer und transkallosaler Bahnen erweitern. Metabolitenkonzentrationen in bilateralem M1 werden mittels Magnetresonanzspektroskopie (MRS) gemessen, die Informationen über die Gesundheit von Neuronen und Zellmembranen, den Energiestoffwechsel, die Gesundheit von Gliazellen und exzitatorischen Neurotransmittern liefert. Vorläufige Daten des APSP haben die Durchführbarkeit dieser Methoden bei Kindern mit perinatalem Schlaganfall gezeigt. Etablierte Neuroimaging-Experten sorgen für eine optimale Vergleichbarkeit zwischen den Zentren nach vordefinierten Protokollen. Das zentralisierte Bildarchivsystem des Stroke Imaging Lab for Children (SILC), das von Brain Canada unterstützt wird, wird etablierte Protokolle und Systeme (BrainCode) für die anonymisierte Online-Übertragung von Bildern zu und von Ermittlern vor Ort verwenden.

B. TMS: Robotic Motor Mapping. TMS-Studien werden im ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory durchgeführt, einer hochmodernen, kinderfreundlichen Einrichtung, die >3 Millionen Stimulationen bei >280 Kindern (Zewdie, unveröffentlicht) ohne Komplikationen durchgeführt hat. Die Forscher sind das erste pädiatrische Zentrum der Welt mit dem Axilum TMS Robot72 und haben eine schnelle Motor-Mapping-Technik entwickelt (siehe Abbildung 2). Unter Verwendung des anatomischen MRT und der Neuronavigation (Brainsight2) jedes Probanden wird ein 10x10-Raster mit einem Abstand von 7 mm über M1 platziert. Ein kürzlich entwickeltes Schnellkartierungsprotokoll (4 Stimulationen pro Stelle) wird mittlere MEP-Werte für jede aktive Stelle erhalten. Der Roboter ermöglicht ein präzises Zielen mit Echtzeit-Bewegungskorrektur und schneller Kartierung. Das primäre TMS-Ergebnis wird die Fläche unter der Kurve von angepassten Wärmekarten des kontraläsionalen motorischen Kortex sein. Mehrere Muskeln der oberen Extremitäten werden gleichzeitig von beiden Hemisphären kartiert, einschließlich dedizierter ipsilateraler Projektionen von der kontraläsionalen Hemisphäre. Primäre Ergebnisse sind Motorkartenfläche, Volumen und Schwerpunkt. Zusätzliche TMS-Maßnahmen umfassen die Anordnung des kortikospinalen Trakts, motorische Schwellen, MEP-Latenz und kortikale Ruheperiode. Die Forscher haben diese Methoden erfolgreich bei Kindern mit Schlaganfall demonstriert.

C. KINARM Roboter: Sensomotorische Funktion. Das für Kinder modifizierte KINARM-Exoskelett (Kinesiological Instrument for Normal and Altered Reaching Movement) wird die Bewegungen der Gliedmaßen an Schulter und Ellbogen erfassen. Eine standardisierte, validierte Bewertung der sensomotorischen Funktion umfasst drei Aufgaben: Positionserkennung über eine Positionsanpassungsaufgabe, Kinästhesie und visuell geführtes Greifen. Die Forscher haben gezeigt, dass diese Untersuchungen spezifische Elemente der gestörten sensomotorischen Funktion (50 perinatale Schlaganfälle, 150 gesunde Kinder) einschließlich der Ergebnisse des Positionsgefühls, der Kinästhesie und der motorischen Dysfunktion der „nicht betroffenen“ Extremität nachweisen können. Primäre Ergebnisse sind das Positionsgefühl während einer Positionsanpassungsaufgabe und eine bilaterale motorische Beeinträchtigung mit einer visuell geführten Greifaufgabe. Die Ermittler haben gerade einen speziellen pädiatrischen KINARM im Alberta Children's Hospital installiert, an dem alle Probanden aus Alberta teilnehmen werden.