Stimulace pro perinatální mrtvici optimalizující trajektorie zotavení (SPORT)

Cíl 1: Prokázat schopnost tDCS zlepšit motorické funkce u dětí s perinatální cévní mozkovou příhodou.

Hypotéza: Přidání tDCS k intenzivní terapii motorického učení u dětí s perinatální cévní mozkovou příhodou a hemiparézou zvýší pravděpodobnost dosažení klinicky významného zlepšení funkce.

Cíl 2: Pochopit vývojovou motorickou neurofyziologii perinatální cévní mozkové příhody a změny, ke kterým dochází během intenzivního motorického učení a účinky tDCS.

Hypotéza: Funkční zlepšení vyvolaná terapií jsou spojena se zvýšenou motorickou kontrolou v hemisféře s lézí (mrtvice), měřeno: (a) zvětšením motorických map lézí hemisféry (robotický TMS), (b) zvýšenou funkční konektivitou mezi poškozenou motorickou a senzorickou kůrou (rsfMRI), (c) zesílené korelace mezi lézí motorického kortexu NAA a klinickou funkcí (MRS) a (d) zlepšené vnímání polohy postižené horní končetiny (robot KINARM)

Metody Toto je multicentrická, randomizovaná, falešně kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III.

Populace. Účastníci budou rekrutováni prostřednictvím zavedených programů expertními vyšetřovacími týmy na 4 místech. Pro Calgary (Alberta Children's Hospital) a Edmonton (Stollery Children's Hospital a Glenrose Rehabilitation Hospital) budou subjekty identifikovány prostřednictvím Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); populační výzkumná kohorta > 1000 subjektů s perinatální cévní mozkovou příhodou potvrzenou magnetickou rezonancí s prokázanými výsledky v náboru do klinických studií71. Subjekty z Toronta se budou rekrutovat ze zavedených výzkumných kohort CP v Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Všechna pracoviště zavedla programy klinického výzkumu v dětském CP a mají zkušenosti s prováděním příslušných intervencí, včetně programů intenzivního motorického učení na táboře.

Intenzivní motoristický kemp. Účastníci absolvují dvoutýdenní intenzivní motorické výukové tábory zaměřené na dítě, přiměřené věku a cíle (léto 2017, 2018 a 2019). Půjde o celodenní programy v prostředích s podporou vrstevníků. Všechna místa mají zkušenosti s takovými intervencemi motorického učení. Věrnost všech intervencí bude usnadněna standardizovanými operačními postupy, videozáznamem a plánovanými návštěvami na místě. CIMT během prvního týdne bude následovat bimanuální terapie během druhého. Úlohy budou odstupňovány a vybírány podle relativní funkce se zvyšující se složitostí napříč spektrem. Úkoly budou symetrické i asymetrické, zaměřené na předem stanovené cíle a aktivity denního života přiměřené věku a individuální zájmy. Intenzivní motorické učení bude zaměřeno do 2 hodin každý den cílené terapie pracující 1:1 s vyhrazeným OT. Zbývající hodiny budou zahrnovat hrubou motoriku (1,5), skupinovou motoriku (1,5), oběd (1), společenskou svačinku (0,5x2) a zábavné přestávky (0,5). Celková dávka je tedy 7,5 hodiny denně (celkem 75 hodin). Tyto aktivity zahrnují pohybové aktivity horních končetin zaměřené spíše na obecné aktivity každodenního života než na individuální cíle. Po 10denní intervenci dostanou děti strukturovaný domácí program založený na stejných principech s průběžnou terapeutickou podporou v případě potřeby ve formě telefonních hovorů, dohledu a dokumentace (záznam domácího programu) po dobu 6 měsíců.

Randomizace a zaslepení. Randomizace bude probíhat v permutovaných blocích po 2, aby byla zajištěna rovnoměrná distribuce v rámci lokalit. Skrytí randomizace bude dosaženo pomocí online metod. Po zapnutí tDCS se u těch, kteří jsou randomizováni k simulaci, jejich stroj automaticky sníží po 30 sekundách, zatímco ti, kteří jsou randomizováni k aktivní léčbě, zůstanou na 1,0 mA. Všechny subjekty budou zažívat stejné pocity a takové zahanbování se ukázalo jako účinné, včetně dětí131. Ošetřující terapeuti, hodnotitelé výsledků, rodiče a děti jsou zaslepeni, pokud jde o přidělování léčby. Následující den 1 a den 10 tDCS sezení budou účastníci nejprve požádáni, aby hádali, jaké ošetření jim bylo poskytnuto: skutečné, předstírané nebo bez nápadu a proč. Pokud si nevyberou žádný nápad, budou požádáni, aby si vybrali pouze mezi skutečným a falešným a uvedli své důvody.

Zásah: tDCS. Primárním zásahem bude katodický (inhibiční) tDCS přes kontralezionální M1. Odůvodnění zahrnuje důkazy ze studie fáze 1 (Kirton 2016, předloženo), studie fáze 2 rTMS, pediatrické studie motorického učení tDCS, stejně jako ze studií rTMS a tDCS u dospělých a vývojových studií na zvířatech. Inhibiční stimulace přes intaktní mozek s kontralézí také maximalizuje bezpečnost s předvídatelnější distribucí proudů tDCS. Na základě předchozích studií katodického tDCS v motorickém učení, rehabilitaci dospělých po cévní mozkové příhodě a studií elektrodových montáží u iktu a dětí140 budou použity následující metody. Měkké vyměnitelné elektrody 25 cm2 (Soterix, NYC) budou umístěny na čisté a suché oblasti pokožky hlavy. Katoda bude umístěna nad kontralezionálním M1, přesně zmapována pro každého pacienta pomocí neuronavigované (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) MRI-TMS společné registrace přes hotspot pro kontralaterální první dorzální mezikostní sval. V souladu s předchozími studiemi zdvihu tDCS bude referenční elektroda umístěna nad kontralaterální orbitu. Model stimulátoru řízeného proudem (Soterix, NYC) se během 30 sekund automaticky pomalu zvýší na léčebný proud 1,0 mA. tDCS nebo simulace budou podávány každý den během prvních 30 minut denních terapeutických sezení 1:1. Spoluřešitelé se zkušenostmi s pediatrickým tDCS budou provádět školení na místě a průběžné zajišťování kvality podle standardních operačních postupů.

Klinické výsledky: Motorické funkce. Expertní spoluřešitelé navrhli rigorózní přístup k hodnocení motorických výsledků, který překonává některá omezení stávajících studií hemiparetické CP. Vícerozměrná hodnocení posoudí tělesnou strukturu a funkce, aktivity a participační domény Mezinárodní klasifikace funkčnosti, zdravotního postižení a zdraví (ICF) WHO. Pro hodnocení různých funkcí horních končetin relevantních pro každodenní život dětí byly vybrány nástroje se zavedenými klinimetrickými vlastnostmi. Opatření musela být šetrná k dětem/rodině a časově citlivá. Vyšetřovatelé budou měřit uni- a bilaterální funkce pro normativní data, hodnocení bimanuálních funkcí a bezpečnost (včetně screeningu změn v neovlivněné funkci ruky). Testy budou provedeny stejným zkušeným, zaslepeným, neošetřujícím místem OT a budou nahrány na video pro zajištění kvality a offline analýzu. Motorické výsledky se měří na začátku a 1 týden, 2 měsíce a 6 měsíců po intervenci.

A. Primární cíl Motorický výsledek: Hodnocení asistující ruky (AHA). Jedná se o zavedený standard pro objektivní kvantifikaci bilaterální funkce ruky u dětí s hemiparetickou CP. Toto Raschovo vyhodnocení přináší nejpřesvědčivější důkazy spolehlivosti mezi hodnotiteli, vnitrohodnotiteli a opakovanými testy, platnosti testu a schopnosti reagovat na změny u bimanuálních úkolů u dětí s hemiparetickým CP v tomto věkovém rozmezí. Citlivost na změnu a vynikající klinimetrické vlastnosti byly stanoveny v četných pediatrických hemiparetických klinických studiích CP. Vyškolení terapeuti úspěšně provedli více než 100 měření AHA v předchozích studiích bez omezení a robustních dat.

B. Primární subjektivní motorický výsledek: Kanadská míra pracovní výkonnosti (COPM). Individualizovaný nástroj zaměřený na rodinu, který identifikuje potíže dítěte a rodiny vnímané v péči o sebe, produktivitě (škola) a činnostech. Taková subjektivní opatření jsou nezbytná ve studiích hemiparetické CP. COPM, ověřené pro tento věk a takové studie, bylo robustním měřítkem v předchozích studiích s perinatální cévní mozkovou příhodou. Výzkumníci nedávno charakterizovali, jak jsou v této populaci stanoveny cíle COPM a jejich vztah k úspěchu (Haspels et al, nepublikováno).

C. Nový skutečný motorický výsledek: Aktigrafie. Žádné existující měření motorických výsledků nemůže kvantifikovat nepřetržité používání horních končetin při běžných činnostech. Vyšetřovatelé navrhují překonat toto omezení pomocí aktigrafie. Lehké zápěstní akcelerometry mohou neustále měřit a ukládat jemné pohyby. Takové systémy mohou sledovat pohyb osob se zdravotním postižením, včetně osob s CP145. Účastníci budou vybaveni bilaterálně aktivními hodinkami (MotionWatch), které budou zaznamenávat průměrné pohyby každé 2 sekundy po dobu 48 hodin času (výchozí stav, 1 týden, 2 měsíce, 6 měsíců) a také nepřetržitě během 2týdenní intervenční fáze. Standardní deník bude zaznamenávat vzorce spánku/bdění a aktivity. Důležité je, že to vyšetřovatelé udělají bilaterálně (2 hodinky), aby vygenerovali primární výsledek indexu aktigrafické asymetrie (AAI) vypočítaného mezi postiženými a nepostiženými končetinami.

Shrnuté sekundární klinické výsledky zahrnují: Zrcadlové pohyby, Dotazník dětských zkušeností s používáním rukou (CHEQ), Jebsen Taylorův test funkce ruky, Box and Blocks Test (BBT), Stanfordská škála očekávání léčby (SETS), Škála sociální podpory dětí a dospívajících ( CASSS), Dotazník osamělosti a sociální nespokojenosti (LSDQ), PedsQL-CP, Vitální funkce CNS, Škála participace dětí a dospívajících (CASP), APSP měření rodičovských výsledků (POM) a Index zdravotních služeb (HUI).

Bezpečnost a snášenlivost. Bude zřízena zkušená komise pro bezpečnost dat a monitorování. Primárním nepříznivým výsledkem pro tDCS je jakékoli snížení funkce jedné z horních končetin, které se vyšetřuje pomocí jedno- i dvoumanuálních měření. Stanovené hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti tDCS (TST) bude provedeno ve dnech 1, 5 a 10 u všech subjektů. Pouze vyškolený personál bude provádět léčbu na základě schválení a certifikace od zkušených členů týmu pro stimulaci mozku. Všechny intervence tDCS proběhnou v nemocničním prostředí s okamžitým přístupem k lékařské péči v nepravděpodobných případech, kdy je potřeba péče. Jakékoli potenciální nežádoucí příhody jsou okamžitě hlášeny místu a hlavním zkoušejícím, monitoru bezpečnosti DSMB a etickým výborům. V případě jakýchkoli potenciálně závažných nežádoucích účinků bude léčba pozastavena až do rozhodnutí výše.

Výsledky neuroplasticity. U každé níže uvedené složky se očekává, že změna v primárním výsledku bude upřednostňovat zvýšenou motorickou kontrolu v hemisféře s lézí spojenou s funkčním zlepšením. Všechna místa zachytí data neuroimagingu podle odpovídajících protokolů. Robotická opatření TMS a KINARM dokončí pouze weby v Albertě.

A. MRI: Konektivita a chemie. Snímky budou pořizovány na vyhrazených 3T výzkumných skenerech napříč centry pomocí standardizovaných protokolů v rámci zavedených neurozobrazovacích sítí. Základní zobrazení bude provedeno do 4 týdnů od zásahu. Pointervenční zobrazování bude provedeno 5-7 dní po posledním dni léčby a 6 měsíců po léčbě. Doba skenování bude ~60 minut. Anatomické zobrazování podle zavedených protokolů pro perinatální iktu zahrnuje T1 a T2 vážené 3D BRAVO anatomické sekvence. U úlohy fMRI budou subjekty provádět kontrakci postižené ruky a nepostižené ruky v designu souvisejícím s událostí. V reakci na pokyn účastníci zmáčknou vzduchem naplněnou baňku připojenou k tlakovému snímači, který kvantifikuje tlak úchopu. Statický fixační kříž bude indikovat zastavení a odpočinek po dobu 14 sekund. Mozková aktivita v reakci na každý pohyb ruky bude určena pomocí SPM12 za použití obecného lineárního modelu. Registrace do anatomických snímků každého účastníka bude provedena pomocí reverzních deformačních polí ze segmentace SPM. Výsledky zahrnují rozsah aktivace odpovědi závislé na hladině kyslíku v krvi (BOLD), umístění vrcholů a index laterality M1 (LI). Pro získání MRI v klidovém stavu budou děti poučeny, aby klidně ležely s otevřenýma očima. Signály fMRI BOLD v klidovém stavu budou extrahovány z každé M1 a dalších oblastí zájmu, jak je definováno výše, s časovou vzájemnou korelací. Korelační koeficienty budou Fisherově transformovány a vloženy do obecného lineárního modelu náhodných efektů v souladu s ověřenými metodami. Výsledky zahrnují intrahemisférickou (M1-S1) a interhemisférickou (M1-M1) konektivitu. Pro připojení bílé hmoty bude zobrazení tenzoru difúze zahrnovat 60 směrů (hodnoty b = 0,2000 s/mm2). Velikost voxelu je izotropní 2,5 mm. Mapy frakční anizotropie (FA), barevně kódované FA, ADC a b0 budou všechny generovány v MRTrix3. Přístup multi-ROI bude generovat oblasti zájmu pomocí pravděpodobnostní traktografie. Výsledky rozšíří předchozí zkušenosti s vyšetřováním kortikospinálních, somatosenzorických a transkalózních traktů. Koncentrace metabolitů v bilaterálním M1 budou měřeny pomocí magnetické rezonanční spektroskopie (MRS), která poskytne informace o zdraví neuronů a buněčných membrán, energetickém metabolismu, zdraví gliových buněk a excitačních neurotransmiterech. Předběžná data z APSP prokázala proveditelnost těchto metod u dětí s perinatální cévní mozkovou příhodou. Etablovaní odborníci na neurozobrazování zajistí optimální srovnatelnost mezi centry podle předem definovaných protokolů. Centralizovaný systém úložiště snímků Stroke Imaging Lab for Children (SILC) podporovaný společností Brain Canada bude používat zavedené protokoly a systémy (BrainCode) pro anonymizovaný online přenos snímků do az vyšetřovatelů webu.

B. TMS: Mapování robotických motorů. Studie TMS proběhnou v ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory, což je nejmodernější zařízení vhodné pro děti, které bez komplikací dokončilo >3 miliony stimulací u >280 dětí (Zewdie, nepublikováno). Výzkumníci jsou prvním pediatrickým centrem na světě s robotem Axilum TMS Robot72 a vyvinuli techniku ​​rychlého motorického mapování (viz obrázek 2). Pomocí anatomické MRI a neuronavigace každého subjektu (Brainsight2) bude přes M1 umístěna mřížka 10x10 s rozestupem 7 mm. Nedávno vyvinutý protokol rychlého mapování (4 stimulace na místo) získá průměrné hodnoty MEP pro každé aktivní místo. Robot umožňuje přesné zaměření s korekcí pohybu v reálném čase a rychlým mapováním. Primárním výsledkem TMS bude oblast pod křivkou přizpůsobených tepelných map kontralezionální motorické kůry. Více svalů horních končetin bude simultánně mapováno z obou hemisfér včetně vyhrazených ipsilaterálních projekcí z hemisféry kontraléze. Primárními výsledky jsou oblast motorické mapy, objem a těžiště. Další opatření TMS budou zahrnovat uspořádání kortikospinálního traktu, motorické prahy, MEP latenci a kortikální tichou periodu. Výzkumníci úspěšně prokázali tyto metody u dětí s mrtvicí.

C. Robot KINARM: Senzomotorická funkce. Exoskeleton KINARM (Kineziologický nástroj pro normální a změněný dosahující pohyb) upravený pro děti bude hodnotit pohyby končetin v rameni a lokti. Standardizované, ověřené hodnocení senzomotorické funkce bude zahrnovat tři úkoly: snímání polohy pomocí úlohy přizpůsobení polohy, kinestézii a vizuálně řízené dosahování. Výzkumníci prokázali schopnost těchto hodnocení prokázat specifické prvky poruchy senzomotorické funkce (50 perinatálních cévních mozkových příhod, 150 zdravých dětí) včetně výsledků polohového snímání, kinestézie a motorické dysfunkce „nepostižené“ končetiny. Primárními výstupy bude polohový smysl během úkolu přizpůsobení polohy a bilaterální motorické postižení pomocí vizuálně řízeného úkolu dosahování. Vyšetřovatelé právě nainstalovali specializovaný dětský KINARM v dětské nemocnici v Albertě, kam budou chodit všechny subjekty z Alberty.