Stimuláció perinatális stroke-hoz A felépülési pályák optimalizálása (SPORT)

1. cél: A tDCS azon képességének megállapítása, hogy fokozza a perinatális stroke-ban szenvedő gyermekek motoros funkcióit.

Hipotézis: A tDCS kiegészítése az intenzív motoros tanulási terápiával perinatális stroke-ban és hemiparesisben szenvedő gyermekeknél megnöveli annak valószínűségét, hogy klinikailag jelentős funkciójavulást érnek el.

2. cél: A perinatális stroke fejlődési motoros neurofiziológiájának és az intenzív motoros tanulás során fellépő változásoknak és a tDCS hatásainak megértése.

Hipotézis: A terápia által kiváltott funkcionális javulás a sérült (stroke) féltekén a megnövekedett motoros kontrollhoz kapcsolódik, amit a következők mértek: (a) a sérült féltekei motoros térképek megnagyobbodása (robotikus TMS), (b) a sérült motoros és szenzoros kéregek közötti fokozott funkcionális kapcsolat (rsfMRI), (c) megerősített korreláció a sérült motoros kéreg NAA és a klinikai funkció (MRS) között, és (d) az érintett felső végtag helyzetérzékelése (KINARM robot)

Módszerek Ez egy többközpontú, randomizált, színlelt kontrollált, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálat.

Népesség. A résztvevőket kialakított programok keretében 4 helyszínen működő szakértő nyomozócsoportok toborozzák. Calgary (Alberta Gyermekkórház) és Edmonton (Stollery Gyermekkórház és Glenrose Rehabilitációs Kórház) esetében az alanyokat az Alberta Perinatal Stroke Project (APSP) segítségével határozzák meg; populációalapú kutatási csoport több mint 1000 MRI-vel megerősített, perinatális stroke-on átesett alanyból, akik bizonyítottan sikeresek voltak a klinikai vizsgálatokban való részvételről71. A torontói alanyokat a Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital bevett CP-kutatócsoportjaiból veszik fel. Valamennyi helyszín rendelkezik klinikai kutatási programokkal a gyermekkori CP-vel kapcsolatban, és tapasztalattal rendelkezik a releváns beavatkozások végrehajtásában, beleértve a tábor alapú intenzív motoros tanulási programokat.

Intenzív motoros tanulótábor. A résztvevők gyermekközpontú, életkoruknak megfelelő, célirányos 2 hetes intenzív motoros tanulási táborokat teljesítenek (2017, 2018 és 2019 nyarán). Ezek egész napos programok lesznek társak által támogatott környezetben. Valamennyi helyszín rendelkezik tapasztalattal az ilyen motoros tanulási beavatkozásokban. Az összes beavatkozás pontosságát szabványosított működési eljárások, videofelvételek és ütemezett helyszíni látogatások segítik elő. Az első héten a CIMT-t bimanuális terápia követi a második héten. A feladatokat a relatív funkció szerint osztályozzák és választják ki, egyre bonyolultabbak a spektrumban. A feladatok szimmetrikusak és aszimmetrikusak lesznek, az előre kitűzött célokhoz, valamint a mindennapi életvitelhez és egyéni érdeklődési körhöz igazodó életkornak megfelelő tevékenységekhez. Az intenzív motoros tanulás minden nap 2 órán belül fókuszál a célirányos terápia során, 1:1 arányban, dedikált OT-vel. A hátralévő órákban lesz bruttó motoros (1,5), csoportmotoros (1,5), ebéd (1), társasági snack (0,5x2) és szórakoztató szünetek (0,5). A teljes adag tehát napi 7,5 óra (összesen 75 óra). Ezek a tevékenységek magukban foglalják a felső végtag motoros tevékenységeit, amelyek a mindennapi élet általános tevékenységeire összpontosítanak, nem pedig egyéni célokra. A 10 napos beavatkozást követően a gyerekek 6 hónapig strukturált otthoni programot kapnak, ugyanazon elvek alapján, szükség esetén folyamatos terapeuta támogatással telefonhívások, megfigyelés és dokumentáció (otthoni programnapló) formájában.

Randomizálás és vakítás. A véletlenszerűsítés 2-es permutált blokkokban történik az egyenletes eloszlás biztosítása érdekében a webhelyeken belül. A randomizáció eltitkolása online módszerekkel történik. A tDCS bekapcsolása után a hamisítványokba véletlenszerűen kiválasztottak gépe 30 másodperc után automatikusan leáll, míg az aktív kezelésre randomizáltak 1,0 mA-en maradnak. Minden alany ugyanazokat az érzéseket fogja tapasztalni, és az ilyen megszégyenítés hatékonynak bizonyult, beleértve a gyermekeket is131. A kezelő terapeuták, az eredményeket értékelők, a szülők és a gyermekek vakok a kezelés elosztására. Az 1. és 10. tDCS munkamenet után a résztvevőket először arra kérik, hogy találják ki, melyik kezelésben részesültek: valódi, színlelt vagy fogalmatlan kezelésben, és miért. Ha nem választanak ötletet, akkor arra kérik őket, hogy csak a valódi és a látszat között válasszanak, és indokolják meg, miért.

Beavatkozás: tDCS. Az elsődleges beavatkozás a katódos (gátló) tDCS lesz az ellentétes M1 felett. Az indoklás magában foglalja az 1. fázisú vizsgálat (Kirton 2016, benyújtott), a 2. fázisú rTMS vizsgálat, a gyermekgyógyászati ​​tDCS motoros tanulási vizsgálat, valamint a felnőttkori stroke rTMS és tDCS kísérletek, valamint a fejlődési állatokon végzett vizsgálatok bizonyítékait. Az ép, ellentétes agy feletti gátló stimuláció a biztonságot is maximalizálja a tDCS áramok kiszámíthatóbb eloszlásával. A motoros tanulásban, a felnőttkori stroke-rehabilitációban végzett katódos tDCS-vel, valamint a stroke-ban és gyermekekben végzett elektródamontázsok vizsgálatai140 alapján a következő módszereket alkalmazzuk. Puha, cserélhető 25 cm2-es elektródákat (Soterix, NYC) helyeznek a fejbőr tiszta, száraz területére. A katódot a kontraléziós M1 fölé helyezik, minden egyes páciens számára pontosan feltérképezve neuronavigált (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) MRI-TMS társregisztrációval az ellenoldali első háti csontközti izom hotspotja felett. A korábbi tDCS stroke-vizsgálatokkal összhangban a referenciaelektródát az ellenoldali pályára kell helyezni. Az áramvezérelt modell-stimulátor (Soterix, NYC) 30 másodperc alatt automatikusan lassan, 1,0 mA-es kezelőáramra emelkedik. A tDCS-t vagy az ál-kezelést minden nap a napi 1:1 arányú terápia első 30 percében kell beadni. A gyermekgyógyászati ​​tDCS-ben tapasztalt társkutatók helyszíni képzést és folyamatos minőségbiztosítást végeznek a szabványos működési eljárások szerint.

Klinikai eredmények: Motoros funkció. Szakértői társkutatók szigorú megközelítést dolgoztak ki a motoros kimenetel értékelésére, leküzdve a meglévő hemiparetikus CP-vizsgálatok néhány korlátját. A többdimenziós értékelések felmérik a WHO funkcionális, fogyatékossági és egészségügyi nemzetközi osztályozása (ICF) testfelépítését és funkcióit, tevékenységét és részvételi területeit. Megállapított klinimetriai tulajdonságokkal rendelkező eszközöket választottak ki, hogy értékeljék a felső végtagok különféle funkcióit, amelyek relevánsak a gyermekek mindennapi életében. Az intézkedéseknek gyermek-/családbarátnak és időérzékenynek kellett lenniük. A vizsgálók mérni fogják az egy- és kétoldali funkciót a normatív adatok, a bimanuális funkciók értékelése és a biztonság (beleértve a nem érintett kézfunkciók változásainak szűrését is). A teszteket ugyanaz a tapasztalt, elvakult, nem kezelõ helyszíni OT végzi, és videóra veszi a minõségbiztosítás és az offline elemzés érdekében. A motoros kimeneteleket a kiinduláskor, valamint 1 héttel, 2 hónappal és 6 hónappal a beavatkozás után mérik.

A. Elsődleges cél motoros eredmény: Assisting Hand Assessment (AHA). Ez a megállapított szabvány a kétoldali kézfunkció objektív számszerűsítésére hemiparetikus CP-ben szenvedő gyermekeknél. Ez a Rasch által felépített értékelés a legerősebb bizonyítékot hordozza az értékelők közötti, az értékeléseken belüli és a teszt-újrateszt megbízhatóságára, a teszt érvényességére és a két manuális feladatokra adott válaszreakcióra ebben a korosztályban. A változásokra való érzékenységet és a kiváló klinikai tulajdonságokat több gyermekgyógyászati ​​hemiparetikus CP klinikai vizsgálat során állapították meg. A képzett terapeuták több mint 100 AHA mérést hajtottak végre sikeresen a korábbi vizsgálatok során korlátozások nélkül és megbízható adatokkal.

B. Elsődleges szubjektív motoros eredmény: Canadian Occupational Performance Measure (COPM). Egyénre szabott, családközpontú eszköz, amely azonosítja a gyermek és a család által észlelt nehézségeket az öngondoskodás, a termelékenység (iskola) és a tevékenységek terén. Az ilyen szubjektív mérések elengedhetetlenek a hemiparetikus CP vizsgálatokban. Az ilyen korosztályokra és az ilyen vizsgálatokra érvényesített COPM robusztus mérőszám volt a korábbi perinatális stroke-vizsgálatokban. A kutatók a közelmúltban jellemezték, hogyan határozzák meg a COPM-célokat ebben a populációban, és hogyan viszonyulnak a sikerhez (Haspels et al, nem publikált).

C. Újszerű, valós motoros eredmény: Actigráfia. Egyetlen meglévő motoros eredménymérő sem képes számszerűsíteni a felső végtagok folyamatos használatát normál tevékenységek során. A kutatók azt javasolják, hogy ezt a korlátot aktigráfia segítségével küszöböljék ki. A könnyű csuklógyorsulásmérők folyamatosan mérik és tárolják a finom mozgásokat. Az ilyen rendszerek nyomon követhetik a mozgássérült személyek mozgását, beleértve a CP145-tel rendelkezőket is. A résztvevőket kétoldalúan akcióórákkal (MotionWatch) szerelik fel, amelyek 2 másodpercenként rögzítik az átlagos mozgásokat 48 órás időszakon keresztül (alapállapot, 1 hét, 2 hónap, 6 hónap), valamint folyamatosan a 2 hetes beavatkozási szakaszban. Egy szabványos napló rögzíti az alvási/ébrenléti mintákat és tevékenységeket. Fontos, hogy a vizsgálók ezt kétoldalúan teszik meg (2 óra), hogy az érintett és nem érintett végtagok között kiszámított aktigráfiai aszimmetria index (AAI) elsődleges eredményét generálják.

Az összefoglalt másodlagos klinikai eredmények a következők: Tükörmozgások, Gyermek kézhasználati tapasztalatok kérdőíve (CHEQ), Jebsen Taylor kézműködési teszt, Box and Blocks Test (BBT), Stanford kezelési elvárások skála (SETS), Gyermek és serdülő szociális támogatás skála ( CASSS, Magányosság és Társadalmi Elégedetlenség Kérdőív (LSDQ), PedsQL-CP, CNS Vital signs, Child and Adolescent Scale of Participation (CASP), APSP szülői eredménymérő (POM) és Health Utilities Index (HUI).

Biztonság és tolerálhatóság. Tapasztalt adatbiztonsági és felügyeleti testület kerül felállításra. A tDCS elsődleges nemkívánatos kimenetele bármely felső végtag működésének csökkenése, amelyet egy- és két manuális mérésekkel is szűrnek. Az 1., 5. és 10. napon minden alanyon elvégzik a tDCS biztonsági és tolerálhatósági értékelését (TST). Csak képzett személyzet végezhet kezeléseket tapasztalt agystimulációs csapattagok jóváhagyása és tanúsítása alapján. Minden tDCS-beavatkozás kórházi környezetben történik, azonnali hozzáféréssel az orvosi ellátáshoz abban a valószínűtlen esetben, ha ellátásra van szükség. Minden lehetséges nemkívánatos eseményt azonnal jelentenek a helyszínnek és a vezető kutatóknak, a DSMB biztonsági megfigyelőjének és az etikai bizottságnak. Bármely potenciálisan súlyos nemkívánatos esemény esetén a kezeléseket felfüggesztjük a fenti döntések meghozataláig.

A neuroplaszticitás eredményei. Az alábbi összetevők mindegyikénél az elsődleges kimenetel változása a funkcionális javulásokkal összefüggésben a sérült féltekén a megnövekedett motoros kontrollt fogja elősegíteni. Minden webhely rögzíti a neuroimaging adatokat a megfelelő protokollok szerint. Csak az albertai telephelyek hajtják végre a TMS és a KINARM robotikai intézkedéseket.

A. MRI: Összeköthetőség és kémia. A képeket dedikált 3T kutatási szkennereken fogják begyűjteni a központok között, szabványosított protokollokat használva a kialakult neuroimaging hálózatokon belül. A kiindulási képalkotást a beavatkozást követő 4 héten belül végzik el. A beavatkozás utáni képalkotás a kezelés utolsó napja után 5-7 nappal és a kezelést követő 6 hónap elteltével történik. A szkennelési idő ~60 perc lesz. A kialakult perinatális stroke protokollokat követő anatómiai képalkotás T1 és T2 súlyozott 3D BRAVO anatómiai szekvenciákat tartalmaz. Az fMRI feladatnál az alanyok az érintett és a nem érintett kezet összehúzzák egy eseményhez kapcsolódó tervben. Egy jelzésre válaszul a résztvevők megnyomnak egy levegővel töltött izzót, amely egy nyomásátalakítóhoz van csatlakoztatva, amely számszerűsíti a fogási nyomást. A statikus rögzítőkereszt jelzi a megállást és a 14 másodperces pihenést. Az egyes kézmozdulatokra adott agyi aktivitást az SPM12 segítségével határozzuk meg, általános lineáris modell alkalmazásával. Az egyes résztvevők anatómiai képeihez való regisztráció az SPM szegmentációból származó fordított deformációs mezők használatával történik. Az eredmények közé tartozik a vér-oxigénszint-függő válasz (BOLD) aktiválásának mértéke, a csúcsok elhelyezkedése és az M1 lateralitási index (LI). A nyugalmi állapotú MRI felvételhez a gyermekeket arra utasítják, hogy nyitott szemmel feküdjenek nyugodtan. A nyugalmi állapotú fMRI BOLD jeleket minden egyes M1-ből és a fent meghatározott egyéb érdeklődési területekről időbeli keresztkorrelációval kinyerjük. A korrelációs együtthatókat Fisher-transzformálja, és egy véletlenszerű hatású általános lineáris modellbe írja be, amely összhangban van a validált módszerekkel. Az eredmények közé tartozik az intrahemispheric (M1-S1) és az interhemispheric (M1-M1) kapcsolat. A fehérállomány összekapcsolhatósága érdekében a diffúziós tenzoros képalkotás 60 irányt tartalmaz (b-értékek = 0,2000 s/mm2). A voxel mérete 2,5 mm izotróp. A frakcionált anizotrópia (FA), a színkódolt FA, az ADC és a b0 térképek mindegyike létrejön az MRTrix3-ban. A több-ROI-megközelítés valószínűségi traktográfia segítségével érdekes traktusokat generál. Az eredmények kibővítik a corticospinalis, szomatoszenzoros és transzcallosalis traktusok vizsgálatával kapcsolatos korábbi tapasztalatokat. A kétoldali M1 metabolitkoncentrációit mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) mérik, amely információkat szolgáltat az idegsejtek és a sejtmembránok egészségéről, az energiaanyagcseréről, a gliasejtek egészségéről és a serkentő neurotranszmitterekről. Az APSP előzetes adatai bebizonyították, hogy ezek a módszerek alkalmazhatók perinatális stroke-ban szenvedő gyermekeknél. Kialakult neuroimaging szakértők biztosítják a központok optimális összehasonlíthatóságát az előre meghatározott protokollok szerint. A Brain Canada által támogatott Stroke Imaging Lab for Children (SILC) központosított képalkotó tárrendszere bevett protokollokat és rendszereket (BrainCode) fog használni a képek anonimizált online átviteléhez a helyszíni nyomozók számára.

B. TMS: Robotmotoros feltérképezés. A TMS-vizsgálatokat az ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory-ban végzik, amely egy korszerű, gyermekbarát intézmény, amely több mint 3 millió stimulációt végzett több mint 280 gyermeknél (Zewdie, nem publikált) komplikációk nélkül. A kutatók a világ első gyermekgyógyászati ​​központja az Axilum TMS Robot72-vel, és gyors motoros feltérképezési technikát fejlesztettek ki (lásd a 2. ábrát). Az egyes alanyok anatómiai MRI-jével és neuronavigációjával (Brainsight2) egy 10x10-es rácsot helyeznek el 7 mm-es távolsággal az M1 felett. Egy nemrégiben kifejlesztett gyorstérképezési protokoll (helyenként 4 stimuláció) minden aktív hely átlagos MEP-értékét kapja. A robot precíz célzást tesz lehetővé valós idejű mozgáskorrekcióval és gyors térképezéssel. Az elsődleges TMS-eredmény a kontraleziós motoros kéreg testreszabott hőtérképeinek görbe alatti területe lesz. Egyszerre több felső végtagi izom kerül feltérképezésre mindkét féltekéről, beleértve az ellenoldali féltekéből származó, dedikált azonos oldali vetületeket. Az elsődleges eredmények a motoros térkép területe, térfogata és súlypontja. A további TMS-intézkedések magukban foglalják a corticospinalis traktus elrendezését, a motoros küszöbértékeket, a MEP látenciát és a kortikális csendes periódusokat. A kutatók sikeresen demonstrálták ezeket a módszereket stroke-os gyermekeknél.

C. KINARM Robot: Szenzormotoros funkció. A gyermekek számára módosított KINARM exoskeleton (Kineziológiai műszer normál és megváltozott elérési mozgásokhoz) a végtagok váll- és könyökmozgását méri fel. A szenzomotoros funkció szabványosított, validált értékelése három feladatot fog tartalmazni: helyzetérzékelés pozícióillesztési feladaton keresztül, kinesztézia és vizuálisan irányított elérés. A kutatók bebizonyították, hogy ezek az értékelések képesek kimutatni a zavart szenzomotoros funkciók specifikus elemeit (50 perinatális stroke, 150 egészséges gyermek), beleértve a pozícióérzékelés, a kinesthesia és a „nem érintett” végtag motoros diszfunkciójának eredményeit. Az elsődleges kimenetel a pozícióérzékelés a pozíció-illesztési feladat során és a kétoldali motoros károsodás vizuálisan irányított elérési feladatot használva. A nyomozók nemrégiben telepítettek egy külön gyermekgyógyászati ​​KINARM-ot az Alberta Gyermekkórházban, ahol minden albertai alany részt vesz.