Stymulacja udaru okołoporodowego optymalizująca trajektorie powrotu do zdrowia (SPORT)

Cel 1: Ustalenie zdolności tDCS do poprawy funkcji motorycznych u dzieci z udarem okołoporodowym.

Hipoteza: Dodanie tDCS do intensywnej terapii motorycznej u dzieci z udarem okołoporodowym i niedowładem połowiczym zwiększy prawdopodobieństwo osiągnięcia klinicznie istotnej poprawy funkcji.

Cel 2: Zrozumienie rozwojowej neurofizjologii motorycznej udaru okołoporodowego i zmian zachodzących podczas intensywnego uczenia się motorycznego oraz skutków tDCS.

Hipoteza: Poprawa funkcjonalna wywołana terapią jest związana ze zwiększoną kontrolą motoryczną w uszkodzonej (udarowej) półkuli, mierzonej przez: (a) powiększenie uszkodzonych map motorycznych półkuli (robotyczny TMS), (b) zwiększoną funkcjonalną łączność między uszkodzoną korą ruchową i czuciową (rsfMRI), (c) wzmocnione korelacje między uszkodzoną korą ruchową NAA a funkcją kliniczną (MRS) oraz (d) lepsze wyczucie pozycji dotkniętej chorobą kończyny górnej (robot KINARM)

Metody Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, pozorowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne fazy III.

Populacja. Uczestnicy będą rekrutowani w ramach ustalonych programów przez eksperckie zespoły dochodzeniowe w 4 lokalizacjach. W przypadku Calgary (szpital dziecięcy Alberta) i Edmonton (szpital dziecięcy Stollery i szpital rehabilitacyjny Glenrose) osoby zostaną zidentyfikowane za pośrednictwem Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); populacyjna kohorta badawcza obejmująca ponad 1000 pacjentek z udarem okołoporodowym potwierdzonym badaniem MRI, z udokumentowaną historią rekrutacji do badań klinicznych71. Pacjenci z Toronto będą rekrutowani z ustalonych kohort badawczych CP w Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Wszystkie ośrodki ustanowiły programy badań klinicznych w zakresie dziecięcego porażenia mózgowego i mają doświadczenie w prowadzeniu odpowiednich interwencji, w tym programów intensywnego uczenia się motorycznego na obozach.

Obóz intensywnej nauki motorycznej. Uczestnicy wezmą udział w skoncentrowanych na dzieciach, dostosowanych do wieku, ukierunkowanych na cel 2-tygodniowych intensywnych obozach motorycznych (lato 2017, 2018 i 2019). Będą to całodniowe programy w środowiskach wspieranych przez rówieśników. Wszystkie placówki mają doświadczenie w takich interwencjach związanych z uczeniem się motorycznym. Wierność wszystkich interwencji będzie ułatwiona dzięki ustandaryzowanym procedurom operacyjnym, nagrywaniu wideo i planowanym wizytom na miejscu. Po CIMT w pierwszym tygodniu nastąpi terapia bimanualna w drugim. Zadania będą oceniane i wybierane zgodnie z względną funkcją wraz ze wzrostem złożoności w całym spektrum. Zadania będą zarówno symetryczne, jak i asymetryczne, dostosowane do wcześniej ustalonych celów i odpowiednich do wieku czynności życia codziennego i indywidualnych zainteresowań. Intensywne uczenie się motoryczne będzie skoncentrowane w ciągu 2 godzin każdego dnia terapii ukierunkowanej na cel, pracującej 1: 1 z dedykowanym OT. Pozostałe godziny będą obejmowały motorykę dużą (1,5), motorykę grupową (1,5), lunch (1), przekąskę towarzyską (0,5 x 2) i przerwy na zabawę (0,5). Całkowita dawka wynosi zatem 7,5 godziny dziennie (łącznie 75 godzin). Czynności te obejmują czynności motoryczne kończyn górnych skupione na ogólnych czynnościach życia codziennego, a nie na zindywidualizowanych celach. Po 10-dniowej interwencji dzieci otrzymają ustrukturyzowany program domowy oparty na tych samych zasadach z ciągłym wsparciem terapeuty w razie potrzeby w postaci rozmów telefonicznych, nadzoru i dokumentacji (dziennik programu domowego) przez 6 miesięcy.

Randomizacja i zaślepienie. Randomizacja nastąpi w permutowanych blokach po 2, aby zapewnić równomierną dystrybucję w witrynach. Ukrycie randomizacji zostanie osiągnięte przy użyciu metod online. Po włączeniu tDCS osoby przydzielone losowo do leczenia pozorowanego po 30 sekundach automatycznie spowalniają swoją maszynę, podczas gdy u osób przydzielonych losowo do aktywnego leczenia pozostanie na poziomie 1,0 mA. Wszyscy badani będą doświadczać tych samych odczuć, a takie zawstydzanie okazało się skuteczne, w tym u dzieci131. Terapeuci leczący, oceniający wyniki, rodzice i dzieci są ślepi na przydział leczenia. Po 1. i 10. dniu sesji tDCS uczestnicy zostaną najpierw poproszeni o odgadnięcie, jakie leczenie otrzymali: prawdziwe, pozorowane lub nie mają pojęcia i dlaczego. Jeśli nie wybiorą żadnego pomysłu, zostaną poproszeni o wybranie tylko między rzeczywistością a fikcją i podanie powodów.

Interwencja: tDCS. Podstawową interwencją będzie katodowa (hamująca) tDCS nad przeciwstawnym uszkodzeniem M1. Uzasadnienie obejmuje dowody z badania fazy 1 (Kirton 2016, przesłane), badania fazy 2 rTMS, badania motorycznego uczenia tDCS u dzieci, jak również badań rTMS i tDCS u dorosłych z udarem mózgu oraz badań rozwojowych na zwierzętach. Stymulacja hamująca nad nienaruszonym, przeciwstawnym mózgiem również maksymalizuje bezpieczeństwo dzięki bardziej przewidywalnemu rozkładowi prądów tDCS. W oparciu o wcześniejsze badania katodowego tDCS w uczeniu się motorycznym, rehabilitacji osób dorosłych po udarze oraz badaniach montażu elektrod u pacjentów z udarem mózgu iu dzieci140, zastosowane zostaną następujące metody. Miękkie, wymienne elektrody o powierzchni 25 cm2 (Soterix, NYC) zostaną umieszczone na czystych, suchych obszarach skóry głowy. Katoda zostanie umieszczona nad przeciwstawnym M1, dokładnie zmapowanym dla każdego pacjenta za pomocą współrejestracji MRI-TMS z neuronawigacją (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) nad punktem aktywnym dla przeciwstronnego pierwszego grzbietowego mięśnia międzykostnego. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami udaru tDCS, elektroda odniesienia zostanie umieszczona nad przeciwległym oczodołem. Modelowy stymulator sterowany prądem (Soterix, NYC) będzie automatycznie powoli zwiększał się w ciągu 30 sekund do prądu leczniczego 1,0 mA. tDCS lub pozorowane będą podawane codziennie przez pierwsze 30 minut codziennych sesji terapeutycznych 1:1. Współbadacze doświadczeni w pediatrycznych tDCS przeprowadzą szkolenie na miejscu i zapewnią ciągłą kontrolę jakości zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi.

Wyniki kliniczne: Funkcja motoryczna. Współpracujący badacze-eksperci opracowali rygorystyczne podejście do oceny wyników motorycznych, pokonując niektóre ograniczenia istniejących prób CP z niedowładem połowiczym. Wielowymiarowe oceny pozwolą ocenić strukturę i funkcje ciała, domeny aktywności i uczestnictwa Międzynarodowej Klasyfikacji Funkcjonowania, Niepełnosprawności i Zdrowia (ICF) WHO. Wybrano narzędzia o ustalonych właściwościach klinimetrycznych do oceny różnych funkcji kończyn górnych istotnych w życiu codziennym u dzieci. Środki musiały być zarówno przyjazne dzieciom/rodzinom, jak i uwzględniać czas. Badacze zmierzą funkcję jedno- i dwustronną w celu uzyskania danych normatywnych, oceny funkcji dwuręcznych i bezpieczeństwa (w tym badania przesiewowe pod kątem zmian funkcji ręki nienaruszonej). Testy zostaną przeprowadzone przez tę samą doświadczoną, zaślepioną, nieleczącą placówkę OT i zostaną nagrane na taśmę wideo w celu zapewnienia jakości i analizy offline. Wyniki motoryczne mierzono na początku badania oraz 1 tydzień, 2 miesiące i 6 miesięcy po interwencji.

A. Główny cel Wynik motoryczny: ocena wspomagającej ręki (AHA). Jest to ustalony standard obiektywnej oceny ilościowej funkcji obustronnej ręki u dzieci z porażeniem połowiczym. Ta ocena zbudowana przez Rascha zawiera najsilniejsze dowody na rzetelność między oceniającymi, wewnątrz oceniających i test-retest, trafność testu i reakcję na zmiany w zadaniach oburęcznych u dzieci z porażeniem połowiczym w tym przedziale wiekowym. Wrażliwość na zmiany i doskonałe właściwości klinimetryczne zostały potwierdzone w wielu badaniach klinicznych z porażeniem połowiczym u dzieci i młodzieży. Wyszkoleni terapeuci z powodzeniem wykonali ponad 100 pomiarów AHA w poprzednich badaniach bez ograniczeń i z solidnymi danymi.

B. Pierwotny subiektywny wynik motoryczny: kanadyjska miara wydajności zawodowej (COPM). Zindywidualizowane, skoncentrowane na rodzinie narzędzie identyfikujące postrzegane przez dziecko i rodzinę trudności w samoopiece, produktywności (szkoła) i zajęciach. Takie subiektywne pomiary są niezbędne w badaniach z niedowładem połowiczym. Zwalidowany dla tych grup wiekowych i takich badań, COPM był solidną miarą w poprzednich badaniach udaru okołoporodowego. Badacze scharakteryzowali ostatnio sposób ustalania celów COPM w tej populacji i ich związek z sukcesem (Haspels i in., niepublikowane).

C. Nowatorski wynik motoryczny w prawdziwym życiu: aktygrafia. Żadna istniejąca miara wyniku motorycznego nie może określić ilościowo ciągłego używania kończyn górnych podczas normalnych czynności. Badacze proponują przezwyciężenie tego ograniczenia za pomocą aktygrafii. Lekkie akcelerometry nadgarstkowe mogą stale mierzyć i zapisywać subtelne ruchy. Takie systemy mogą śledzić ruchy osób niepełnosprawnych, w tym osób z CP145. Uczestnicy zostaną obustronnie wyposażeni w zegarki (MotionWatch) do rejestrowania średnich ruchów co 2 sekundy przez 48-godzinny okres czasu (linia bazowa, 1 tydzień, 2 miesiące, 6 miesięcy), jak również w sposób ciągły podczas 2-tygodniowej fazy interwencji. Standardowy dziennik będzie rejestrował wzorce snu / czuwania i czynności. Co ważne, badacze zrobią to dwustronnie (2 zegarki), aby wygenerować główny wynik aktygraficznego wskaźnika asymetrii (AAI) obliczonego między dotkniętymi i zdrowymi kończynami.

Podsumowanie drugorzędowych wyników klinicznych obejmuje: Ruchy lustrzane, Kwestionariusz doświadczeń związanych z używaniem rąk dzieci (CHEQ), Test funkcji ręki Jebsena Taylora, Test pudełek i bloków (BBT), Skala oczekiwań dotyczących leczenia Stanforda (SETS), Skala wsparcia społecznego dzieci i młodzieży ( CASSS), Kwestionariusz Samotności i Niezadowolenia Społecznego (LSDQ), PedsQL-CP, Oznaki Życiowe OUN, Skala Uczestnictwa Dzieci i Młodzieży (CASP), Miara wyniku rodzicielskiego APSP (POM) i Indeks Użyteczności Zdrowia (HUI).

Bezpieczeństwo i tolerancja. Powołana zostanie doświadczona rada ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych. Głównym niepożądanym skutkiem tDCS jest jakiekolwiek pogorszenie funkcji którejkolwiek z kończyn górnych, wykrywane za pomocą pomiarów jednoręcznych i oburęcznych. Ustalona ocena bezpieczeństwa i tolerancji tDCS (TST) zostanie przeprowadzona w dniach 1, 5 i 10 u wszystkich pacjentów. Tylko przeszkolony personel będzie przeprowadzał zabiegi zgodnie z zatwierdzeniem i certyfikacją doświadczonych członków zespołu stymulacji mózgu. Wszystkie interwencje tDCS będą miały miejsce w warunkach szpitalnych z natychmiastowym dostępem do opieki medycznej w mało prawdopodobnym przypadku, gdy konieczna będzie pomoc. Wszelkie potencjalne zdarzenia niepożądane są natychmiast zgłaszane do ośrodka i głównych badaczy, monitora bezpieczeństwa DSMB i rad etycznych. W przypadku jakichkolwiek potencjalnie poważnych zdarzeń niepożądanych leczenie zostanie zawieszone do czasu podjęcia decyzji ww.

Wyniki neuroplastyczności. Oczekuje się, że dla każdego poniższego komponentu zmiana pierwotnego wyniku będzie sprzyjać zwiększonej kontroli motorycznej w uszkodzonej półkuli związanej z poprawą funkcjonalną. Wszystkie ośrodki będą przechwytywać dane neuroobrazowe zgodnie z dopasowanymi protokołami. Tylko zakłady w Albercie wykonają roboty TMS i KINARM.

A. MRI: łączność i chemia. Obrazy będą pozyskiwane na dedykowanych skanerach badawczych 3T w różnych ośrodkach przy użyciu znormalizowanych protokołów w ramach ustalonych sieci neuroobrazowania. Podstawowe obrazowanie zostanie wykonane w ciągu 4 tygodni od interwencji. Obrazowanie pooperacyjne zostanie wykonane 5-7 dni po ostatnim dniu leczenia i po 6 miesiącach od zakończenia leczenia. Czas skanowania wyniesie ~60 minut. Obrazowanie anatomiczne zgodnie z ustalonymi protokołami udaru okołoporodowego obejmuje sekwencje anatomiczne 3D BRAVO ważone T1 i T2. W przypadku zadania fMRI badani wykonują skurcz ręki dotkniętej chorobą i ręki nie dotkniętej chorobą w projekcie związanym z wydarzeniem. W odpowiedzi na sygnał uczestnicy ściskają wypełnioną powietrzem bańkę przymocowaną do przetwornika ciśnienia, który określa ilościowo siłę chwytu. Statyczny krzyż fiksacyjny wskaże, aby zatrzymać się i odpocząć przez 14 sekund. Aktywność mózgu w odpowiedzi na każdy ruch ręki zostanie określona przy użyciu SPM12 przy użyciu ogólnego modelu liniowego. Rejestracja obrazów anatomicznych każdego uczestnika zostanie przeprowadzona przy użyciu odwróconych pól deformacji z segmentacji SPM. Wyniki obejmują stopień aktywacji odpowiedzi zależnej od poziomu tlenu we krwi (BOLD), lokalizacje pików i wskaźnik lateralizacji M1 (LI). W przypadku akwizycji MRI w stanie spoczynku dzieci zostaną poinstruowane, aby leżały nieruchomo z otwartymi oczami. Sygnały fMRI BOLD w stanie spoczynku zostaną wyodrębnione z każdego M1 i innych obszarów zainteresowania, jak zdefiniowano powyżej, z czasową korelacją krzyżową. Współczynniki korelacji zostaną przekształcone metodą Fishera i wprowadzone do Ogólnego Modelu Liniowego efektów losowych zgodnego z zatwierdzonymi metodami. Wyniki obejmują łączność wewnątrzpółkulową (M1-S1) i międzypółkulową (M1-M1). W przypadku łączności istoty białej obrazowanie tensora dyfuzji będzie obejmowało 60 kierunków (wartości b = 0,2000 s/mm2). Rozmiar woksela jest izotropowy 2,5 mm. Anizotropia frakcyjna (FA), mapy kodowane kolorami FA, ADC i b0 będą generowane w MRTrix3. Podejście oparte na wielu ROI wygeneruje obszary zainteresowania za pomocą traktografii probabilistycznej. Wyniki poszerzą wcześniejsze doświadczenia w badaniu dróg korowo-rdzeniowych, somatosensorycznych i przezmodzelowatych. Stężenia metabolitów w obustronnym M1 będą mierzone za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS), dostarczając informacji na temat stanu neuronów i błon komórkowych, metabolizmu energetycznego, stanu komórek glejowych i pobudzających neuroprzekaźników. Wstępne dane z APSP wykazały wykonalność tych metod u dzieci z udarem okołoporodowym. Uznani eksperci w dziedzinie neuroobrazowania zapewnią optymalną porównywalność między ośrodkami zgodnie z predefiniowanymi protokołami. Scentralizowany system repozytorium obrazowania Stroke Imaging Lab for Children (SILC) wspierany przez Brain Canada będzie wykorzystywał ustalone protokoły i systemy (BrainCode) do anonimowego przesyłania obrazów online do i od badaczy.

B. TMS: Mapowanie silnika robota. Badania TMS będą prowadzone w ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory, najnowocześniejszej, przyjaznej dzieciom placówce, która bez komplikacji wykonała ponad 3 miliony stymulacji u >280 dzieci (Zewdie, niepublikowane). Badacze są pierwszym ośrodkiem pediatrycznym na świecie wyposażonym w Axilum TMS Robot72 i opracowali technikę szybkiego mapowania motorycznego (patrz ryc. 2). Wykorzystując anatomiczny MRI każdego pacjenta i neuronawigację (Brainsight2), nad M1 zostanie umieszczona siatka 10x10 w odstępach 7 mm. Niedawno opracowany protokół szybkiego mapowania (4 stymulacji na miejsce) pozwoli uzyskać średnie wartości MEP dla każdego miejsca aktywnego. Robot umożliwia precyzyjne celowanie z korekcją ruchu w czasie rzeczywistym i szybkim mapowaniem. Podstawowym wynikiem TMS będzie obszar pod krzywą dostosowanych map cieplnych przeciwstawnej kory ruchowej. Wiele mięśni kończyn górnych zostanie jednocześnie zmapowanych z obu półkul, w tym dedykowane projekcje ipsilateralne z przeciwnej półkuli. Główne wyniki to obszar mapy motorycznej, objętość i środek ciężkości. Dodatkowe pomiary TMS będą obejmować układ dróg korowo-rdzeniowych, progi motoryczne, latencję MEP i okres ciszy korowej. Badacze z powodzeniem zademonstrowali te metody u dzieci z udarem mózgu.

C. Robot KINARM: funkcja sensomotoryczna. Zmodyfikowany dla dzieci egzoszkielet KINARM (instrument kinezjologiczny do normalnego i zmienionego ruchu sięgającego) oceni ruchy kończyn w barku i łokciu. Standaryzowana, potwierdzona ocena funkcji czuciowo-ruchowych będzie obejmowała trzy zadania: wyczucie pozycji poprzez zadanie dopasowywania pozycji, kinestezję i sięganie wzrokowo. Badacze wykazali zdolność tych ocen do wykazania określonych elementów zaburzonej funkcji sensomotorycznej (50 udarów okołoporodowych, 150 zdrowych dzieci), w tym wyników odczuwania pozycji, kinestezji i dysfunkcji motorycznych „niedotkniętej” kończyny. Głównymi wynikami będą wyczucie pozycji podczas zadania dopasowywania pozycji i obustronne upośledzenie motoryczne przy użyciu zadania sięgania z przewodnikiem wizualnym. Badacze właśnie zainstalowali dedykowany pediatryczny KINARM w Szpitalu Dziecięcym w Albercie, do którego będą uczęszczać wszyscy pacjenci z Alberty.