Stimulering til perinatalt slagtilfælde, der optimerer restitutionsbaner (SPORT)

Mål 1: Etablere tDCS's evne til at forbedre motorisk funktion hos børn med perinatalt slagtilfælde.

Hypotese: Tilføjelse af tDCS til intensiv motorisk læringsterapi hos børn med perinatal apopleksi og hemiparese vil øge sandsynligheden for at opnå klinisk signifikante forbedringer i funktion.

Mål 2: Forstå den udviklingsmæssige motoriske neurofysiologi af perinatalt slagtilfælde og de ændringer, der opstår under intensiv motorisk læring og virkningerne af tDCS.

Hypotese: Terapi-inducerede funktionelle forbedringer er forbundet med øget motorisk kontrol i den læsionerede (slagtilfælde) hemisfære målt ved: (a) udvidelse af læsioneret hemisfære motorkort (robotisk TMS), (b) øget funktionel forbindelse mellem læsioneret motoriske og sensoriske cortex (rsfMRI), (c) styrkede korrelationer mellem læsioneret motorisk cortex NAA og klinisk funktion (MRS), og (d) forbedret positionsfølelse af den berørte øvre ekstremitet (KINARM robot)

Metoder Dette er et multicenter, randomiseret, sham-kontrolleret, dobbeltblindet fase III klinisk forsøg.

Befolkning. Deltagerne vil blive rekrutteret gennem etablerede programmer af ekspertundersøgelseshold på 4 steder. For Calgary (Alberta Children's Hospital) og Edmonton (Stollery Children's Hospital og Glenrose Rehabilitation Hospital) vil emner blive identificeret via Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); en populationsbaseret forskningskohorte på >1000 MRI-bekræftede perinatale apopleksipersoner med en dokumenteret track record for rekruttering til kliniske forsøg71. Toronto-fag vil blive rekrutteret fra etablerede CP-forskningskohorter på Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Alle steder har etableret kliniske forskningsprogrammer i barndoms CP og erfaring med at køre relevante interventioner, herunder lejrbaserede intensive motoriske læringsprogrammer.

Intensiv motorisk læringslejr. Deltagerne vil gennemføre børnecentrerede, alderssvarende, målrettede 2-ugers intensive motoriske læringslejre (somrene 2017, 2018 og 2019). Disse vil være heldagsprogrammer i peer-støttede miljøer. Alle steder har erfaring med sådanne motoriske læringsinterventioner. Troværdigheden af ​​alle indgreb vil blive lettet af standardiserede driftsprocedurer, videooptagelser og planlagte besøg på stedet. CIMT i løbet af den første uge vil blive efterfulgt af bimanuel terapi i den anden. Opgaverne vil blive bedømt og udvalgt efter relativ funktion med stigende kompleksitet på tværs af spektret. Opgaverne vil være både symmetriske og asymmetriske, gearet til på forhånd fastsatte mål og alderssvarende aktiviteter i dagligdagen og individuelle interesser. Intensiv motorisk læring vil blive fokuseret inden for 2 timer hver dag efter målrettet terapi, der arbejder 1:1 med en dedikeret OT. De resterende timer vil omfatte grovmotorisk (1,5), gruppemotorik (1,5), frokost (1), social snack (0,5x2) og sjove pauser (0,5). Den samlede dosis er derfor 7,5 timer om dagen (i alt 75 timer). Disse aktiviteter omfatter motoriske aktiviteter i overekstremiteterne, der fokuserer på generelle aktiviteter i dagligdagen snarere end individualiserede mål. Efter 10 dages indsats vil børn modtage et struktureret hjemmeprogram baseret på samme principper med løbende terapeutstøtte, hvis det er nødvendigt i form af telefonopkald, overvågning og dokumentation (hjemmeprogramlog) i 6 måneder.

Randomisering og blinding. Randomisering vil forekomme i permuterede blokke af 2 for at sikre jævn fordeling inden for websteder. Tilsløring af randomisering vil blive opnået ved hjælp af online-metoder. Efter at have tændt for tDCS, vil de randomiserede til sham få deres maskine automatisk til at rampe ned efter 30 sekunder, mens de randomiserede til aktiv behandling forbliver på 1,0mA. Alle forsøgspersoner vil opleve de samme fornemmelser, og sådan shaming har vist sig at være effektiv, også hos børn131. Behandlende terapeuter, resultatbedømmere, forældre og børn er blinde for behandlingstildeling. Efter dag 1 og dag 10 tDCS session, vil deltagerne først blive bedt om at gætte, hvilken behandling de modtog: ægte, falsk eller ingen anelse og hvorfor. Hvis de vælger ingen idé, vil de derefter blive bedt om kun at vælge mellem ægte og falsk og give deres grunde til hvorfor.

Intervention: tDCS. Den primære intervention vil være katodisk (hæmmende) tDCS over den kontralæsionelle M1. Begrundelsen omfatter beviser fra et fase 1-forsøg (Kirton 2016, indsendt), fase 2 rTMS-forsøg, pædiatrisk tDCS-motorisk læringsforsøg samt rTMS- og tDCS-forsøg for voksne slagtilfælde og udviklingsdyrestudier. Hæmmende stimulering over intakt, kontralæsionel hjerne maksimerer også sikkerheden med mere forudsigelig fordeling af tDCS-strømme. Baseret på tidligere undersøgelser af katodisk tDCS i motorisk læring, rehabilitering af slagtilfælde for voksne og undersøgelser af elektrodemontage hos slagtilfælde og børn140, vil følgende metoder blive anvendt. Bløde, udskiftelige 25 cm2 elektroder (Soterix, NYC) vil blive placeret på rene, tørre områder af hovedbunden. Katoden vil blive placeret over den kontralesionale M1, præcist kortlagt for hver patient ved hjælp af neuronavigeret (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) MRI-TMS-samregistrering over hotspottet for den kontralaterale første dorsale interosseøse muskel. I overensstemmelse med tidligere tDCS-slagundersøgelser vil referenceelektroden blive placeret over den kontralaterale bane. Den strømstyrede modelstimulator (Soterix, NYC) vil automatisk rampe langsomt op over 30 sekunder til behandlingsstrømmen på 1,0 mA. tDCS eller sham vil blive administreret hver dag i løbet af de første 30 minutter af de daglige 1:1 terapisessioner. Co-investigators med erfaring i pædiatrisk tDCS vil udføre on-site træning og løbende kvalitetssikring i henhold til standard operationelle procedurer.

Kliniske resultater: Motorisk funktion. Ekspertmedforskere har designet en streng tilgang til vurdering af motoriske resultater, der overvinder nogle af begrænsningerne ved eksisterende hemiparetiske CP-forsøg. Multidimensionelle evalueringer vil vurdere kropsstruktur og funktion, aktivitets- og deltagelsesdomæner i WHO's internationale klassifikation af funktion, handicap og sundhed (ICF). Værktøjer med etablerede klinimetriske egenskaber blev udvalgt til at evaluere forskellige overekstremitetsfunktioner, der er relevante for dagliglivet hos børn. Tiltag skulle være både børne-/familievenlige og tidsfølsomme. Efterforskerne vil måle uni- og bilateral funktion for normative data, evaluering af bimanuelle funktioner og sikkerhed (herunder screening for ændringer i upåvirket håndfunktion). Tests vil blive udført af det samme erfarne, blindede, ikke-behandlende sted OT og video-optaget til kvalitetssikring og offline analyse. Motoriske resultater måles ved baseline og 1 uge, 2 måneder og 6 måneder efter intervention.

A. Primært mål motorisk resultat: Assisterende håndvurdering (AHA). Dette er den etablerede standard for objektiv kvantificering af bilateral håndfunktion hos børn med hemiparetisk CP. Denne Rasch-byggede evaluering bærer det stærkeste bevis for inter-bedømmer, intra-bedømmer og test-gentest reliabilitet, testvaliditet og reaktionsevne over for ændringer for bimanuelle opgaver hos hemiparetiske CP-børn inden for denne aldersgruppe. Følsomhed over for forandringer og fremragende klinimetriske egenskaber er blevet etableret i flere pædiatriske hemiparetiske CP kliniske forsøg. Uddannede terapeuter har med succes udført >100 AHA-målinger i tidligere forsøg uden begrænsninger og robuste data.

B. Primært subjektivt motorisk resultat: Canadian Occupational Performance Measure (COPM). Individualiseret, familiecentreret værktøj, der identificerer børn og familie-opfattede vanskeligheder i egenomsorg, produktivitet (skole) og aktiviteter. Sådanne subjektive mål er afgørende i hemiparetiske CP-forsøg. Valideret for disse aldre og sådanne forsøg var COPM et robust mål i tidligere forsøg med perinatale slagtilfælde. Efterforskerne har for nylig karakteriseret, hvordan COPM-mål er sat i denne population og deres forhold til succes (Haspels et al, upubliceret).

C. Nyt motorisk resultat i det virkelige liv: Aktigrafi. Ingen eksisterende motoriske udfaldsmål kan kvantificere kontinuerlig brug af de øvre ekstremiteter under normale aktiviteter. Efterforskerne foreslår at overvinde denne begrænsning ved hjælp af aktigrafi. Letvægts håndledsaccelerometre kan konstant måle og gemme subtile bevægelser. Sådanne systemer kan spore bevægelser hos handicappede personer, inklusive dem med CP145. Deltagerne vil blive udstyret bilateralt med actiwatches (MotionWatch) til at registrere gennemsnitlige bevægelser hvert 2. sekund i 48 timers tidsepoker (baseline, 1 uge, 2 måneder, 6 måneder) såvel som kontinuerligt under den 2 uger lange interventionsfase. En standarddagbog vil registrere søvn/vågen mønstre og aktiviteter. Vigtigt er det, at efterforskerne vil gøre dette bilateralt (2 ure) for at generere det primære resultat af et aktigrafisk asymmetriindeks (AAI) beregnet mellem de berørte og upåvirkede lemmer.

Sekundære kliniske resultater, der er opsummeret, omfatter: Spejlbevægelser, Børns Hand-Use Experience Questionnaire (CHEQ), Jebsen Taylor Test af håndfunktion, Box and Blocks Test (BBT), Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS), Børne og unges sociale støtteskala ( CASSS), Spørgeskema for ensomhed og social utilfredshed (LSDQ), PedsQL-CP, CNS vitale tegn, Child and Adolescent Scale of Participation (CASP), APSP parental outcome measure (POM) og Health Utilities Index (HUI).

Sikkerhed og tolerabilitet. En erfaren datasikkerheds- og overvågningstavle vil blive etableret. Det primære uønskede resultat for tDCS er ethvert fald i funktionen af ​​en af ​​de øvre ekstremiteter, screenet for både uni- og bi-manuelle målinger. En etableret tDCS Safety and Tolerability Evaluation (TST) vil blive udført på dag 1, 5 og 10 for alle emner. Kun uddannet personale vil administrere behandlinger under godkendelse og certificering fra erfarne hjernestimuleringsteammedlemmer. Alle tDCS-interventioner vil finde sted inden for et hospitalsmiljø med øjeblikkelig adgang til lægehjælp i det usandsynlige tilfælde, at pleje er påkrævet. Eventuelle potentielle uønskede hændelser rapporteres straks til webstedet og hovedefterforskere, DSMB-sikkerhedsmonitor og etiske bestyrelser. For alle potentielt alvorlige uønskede hændelser vil behandlinger blive suspenderet i afventning af beslutninger af ovenstående.

Neuroplasticitetsresultater. For hver komponent nedenfor forventes ændring i det primære resultat at fremme øget motorisk kontrol i den læsionerede halvkugle forbundet med funktionelle forbedringer. Alle steder vil fange neuroimaging data i henhold til matchede protokoller. Kun Alberta-steder vil fuldføre TMS- og KINARM-robotforanstaltningerne.

A. MR: Forbindelse og kemi. Billeder vil blive erhvervet på dedikerede 3T-forskningsscannere på tværs af centre ved hjælp af standardiserede protokoller inden for etablerede neuroimaging-netværk. Baseline-billeddannelse vil blive udført inden for 4 uger efter intervention. Post-intervention billeddannelse vil blive udført 5-7 dage efter den sidste behandlingsdag og 6 måneder efter behandlingen. Scanningstiden vil være ~60 minutter. Anatomisk billeddannelse efter etablerede perinatale slagtilfælde inkluderer T1- og T2-vægtede 3D BRAVO anatomiske sekvenser. Til opgave fMRI vil forsøgspersoner udføre kontraktion af berørt hånd og upåvirket hånd i et hændelsesrelateret design. Som svar på en cue vil deltagerne klemme en luftfyldt pære fastgjort til en tryktransducer, der kvantificerer grebstrykket. Et statisk fikseringskryds vil indikere at stoppe og hvile i 14 sekunder. Hjerneaktivitet som reaktion på hver håndbevægelse vil blive bestemt ved hjælp af SPM12 ved at anvende en generel lineær model. Registrering til hver deltagers anatomiske billeder vil blive udført ved hjælp af omvendte deformationsfelter fra SPM-segmentering. Resultater omfatter omfanget af blod-iltniveauafhængig respons (BOLD) aktivering, topplaceringer og M1 lateralitetsindeks (LI). Ved MRI-optagelse i hviletilstand vil børn blive instrueret i at ligge stille med åbne øjne. Hviletilstand fMRI BOLD signaler vil blive ekstraheret fra hver M1 og andre områder af interesse som defineret ovenfor med tidsmæssig krydskorrelation. Korrelationskoefficienter vil Fisher transformeres og indgå i en generel lineær model med tilfældige effekter i overensstemmelse med validerede metoder. Resultater inkluderer intrahemisfærisk (M1-S1) og interhemisfærisk (M1-M1) forbindelse. For tilslutning til hvidt stof vil diffusionstensor-billeddannelse omfatte 60 retninger (b-værdier = 0,2000s/mm2). Voxel-størrelsen er 2,5 mm isotrop. Fraktionel anisotropi (FA), farvekodet-FA-, ADC- og b0-kort vil alle blive genereret i MRTrix3. En multi-ROI tilgang vil generere områder af interesse ved hjælp af probabilistisk traktografi. Resultaterne vil udvide tidligere erfaring med at afhøre corticospinal, somatosensoriske og transcallosale kanaler. Metabolitkoncentrationer i bilateral M1 vil blive målt via magnetisk resonansspektroskopi (MRS), der giver information om neuronal og cellemembrans sundhed, energimetabolisme, gliacellernes sundhed og excitatoriske neurotransmittere. Foreløbige data fra APSP har vist gennemførligheden af ​​disse metoder hos børn med perinatalt slagtilfælde. Etablerede neuroimaging-eksperter vil sikre optimal sammenlignelighed mellem centre i henhold til foruddefinerede protokoller. Det centraliserede billedopbevaringssystem fra Stroke Imaging Lab for Children (SILC), der understøttes af Brain Canada, vil bruge etablerede protokoller og systemer (BrainCode) til anonymiseret onlineoverførsel af billeder til og fra webstedets efterforskere.

B. TMS: Robotic motor mapping. TMS-undersøgelser vil finde sted på ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory, en avanceret, børnevenlig facilitet, der har gennemført >3 millioner stimuleringer hos >280 børn (Zewdie, upubliceret) uden komplikationer. Efterforskerne er det første pædiatriske center i verden med Axilum TMS Robot72 og har udviklet en hurtig motorkortlægningsteknik (se figur 2). Ved at bruge hvert individs anatomiske MRI og neuronavigation (Brainsight2), vil et 10x10 gitter med 7 mm mellemrum blive placeret over M1. En nyligt udviklet hurtig kortlægningsprotokol (4 stimuleringer pr. sted) vil opnå gennemsnitlige MEP-værdier for hvert aktivt sted. Robotten tillader præcis målretning med bevægelseskorrektion i realtid og hurtig kortlægning. Det primære TMS-resultat vil være område-under-kurven af ​​tilpassede varmekort af kontralæsionel motorisk cortex. Flere øvre ekstremitetsmuskler vil blive kortlagt samtidigt fra begge hemisfærer inklusive dedikerede ipsilaterale projektioner fra den kontralæsionelle halvkugle. Primære udfald er motorkortareal, volumen og tyngdepunkt. Yderligere TMS-foranstaltninger vil omfatte corticospinal-kanalarrangement, motoriske tærskler, MEP-latens og kortikal stille periode. Forskerne har med succes demonstreret disse metoder hos børn med slagtilfælde.

C. KINARM Robot: Sensorimotorisk funktion. KINARM exoskelettet (Kinesiologisk Instrument for Normal og Ændret Reaching Movement) modificeret til børn vil vurdere lemmerbevægelser ved skulder og albue. En standardiseret, valideret vurdering af sensorimotorisk funktion vil omfatte tre opgaver: positionssans via en positionsmatchende opgave, kinæstesi og visuelt styret rækkevidde. Efterforskerne har demonstreret evnen af ​​disse vurderinger til at demonstrere specifikke elementer af forstyrret sansemotorisk funktion (50 perinatalt slagtilfælde, 150 raske børn), herunder resultater af stillingssans, kinæstesi og motorisk dysfunktion af det "upåvirkede" lem. Primære resultater vil være positionssans under en positionsmatchende opgave og bilateral motorisk svækkelse ved hjælp af en visuelt styret rækkeviddeopgave. Efterforskerne har netop installeret en dedikeret pædiatrisk KINARM på Alberta Children's Hospital, hvor alle Alberta-personer vil deltage.