回復軌道を最適化する周産期脳卒中の刺激 (SPORT)

目的 1: 周産期脳卒中の子供の運動機能を強化する tDCS の能力を確立します。

仮説: 周産期脳卒中および片麻痺の子供の集中的な運動学習療法に tDCS を追加すると、臨床的に有意な機能の向上を達成する可能性が高くなります。

目的 2: 周産期脳卒中の発達運動神経生理学と、集中的な運動学習中に発生する変化と tDCS の影響を理解する。

仮説: 治療による機能改善は、(a) 損傷した半球の運動マップ (ロボット TMS) の拡大、(b) 損傷した運動皮質と感覚皮質の間の機能的結合の増加によって測定される、損傷した (脳卒中) 半球の運動制御の増加と関連している(rsfMRI)、(c) 損傷した運動皮質 NAA と臨床機能 (MRS) の間の相関関係の強化、および (d) 影響を受けた上肢の位置感覚の改善 (KINARM ロボット)

方法 これは、多施設、無作為化、偽対照、二重盲検、第 III 相臨床試験です。

人口。 参加者は、4 サイトの専門調査チームによる確立されたプログラムを通じて募集されます。 カルガリー (アルバータ小児病院) およびエドモントン (ストーラリー小児病院およびグレンローズ リハビリテーション病院) では、被験者はアルバータ周産期脳卒中プロジェクト (APSP) によって特定されます。 MRI で確認された 1000 人を超える周産期脳卒中患者の集団ベースの研究コホートであり、臨床試験への採用実績が証明されています 71。 トロントの被験者は、Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital で確立された CP 研究コホートから募集されます。 すべてのサイトは、小児 CP の臨床研究プログラムを確立しており、キャンプベースの集中的な運動学習プログラムを含む関連する介入を実行した経験があります。

集中運動学習キャンプ。 参加者は、子供中心の年齢に応じた目標指向の 2 週間の集中運動学習キャンプ (2017 年、2018 年、および 2019 年の夏) を完了します。 これらは、ピアサポート環境での終日プログラムになります。 すべてのサイトは、このような運動学習介入の経験があります。 すべての介入の忠実度は、標準化された操作手順、ビデオ撮影、および予定された現場訪問によって促進されます。 最初の 1 週間の CIMT に続いて、2 番目の週に両手療法が行われます。 タスクは、スペクトル全体で複雑さが増すにつれて、相対的な機能に従って等級付けされ、選択されます。 タスクは、事前に設定された目標と、年齢に応じた日常生活の活動と個人の興味に合わせて、対称的および非対称的の両方になります。 集中的な運動学習は、専用の OT と 1 対 1 で機能する目標指向療法の毎日 2 時間以内に集中します。 残りの時間には、総運動量 (1.5)、グループ運動量 (1.5)、昼食 (1)、ソーシャル スナック (0.5x2)、楽しい休憩 (0.5) が含まれます。 したがって、総線量は 1 日 7.5 時間 (合計 75 時間) です。 これらの活動には、個別の目標ではなく、日常生活の一般的な活動に焦点を当てた上肢の運動活動が含まれます。 10 日間の介入に続いて、子供たちは、必要に応じて、電話、監視、文書化 (ホーム プログラム ログ) の形で 6 か月間の継続的なセラピスト サポートと共に、同じ原則に基づいた構造化されたホーム プログラムを 6 か月間受け取ります。

無作為化と盲検化。 ランダム化は、サイト内で均等に分散されるように、2 つの順列ブロックで行われます。 無作為化の隠蔽は、オンラインの方法を使用して達成されます。 tDCS をオンにした後、偽にランダム化されたものは 30 秒後にマシンが自動的にランプダウンし、アクティブな治療にランダム化されたものは 1.0mA のままになります。 すべての対象者は同じ感覚を経験し、そのような恥辱は子供を含めて効果的であることが証明されています131。 治療セラピスト、結果評価者、親と子供は、治療の割り当てを知らされていません。 1 日目と 10 日目の tDCS セッションの後、参加者は最初に、どの治療を受けたかを推測するように求められます: 本物、偽物、またはまったくわからず、その理由。 何も選択しない場合は、本物と偽物のどちらかのみを選択し、その理由を説明するよう求められます。

介入: tDCS。 主な介入は、対病変 M1 に対する陰極 (抑制性) tDCS です。 理論的根拠には、第 1 相試験 (Kirton 2016、提出済み)、第 2 相 rTMS 試験、小児 tDCS 運動学習試験、成人脳卒中 rTMS および tDCS 試験、発達動物研究からの証拠が含まれます。 無傷の対病変脳に対する抑制性刺激も、tDCS電流のより予測可能な分布により安全性を最大化します。 運動学習における陰極 tDCS の以前の研究、成人の脳卒中リハビリテーション、脳卒中および小児における電極モンタージュの研究に基づいて、以下の方法が採用されます。 柔らかい交換可能な 25 cm2 電極 (Soterix、NYC) を、頭皮の清潔で乾燥した部分に配置します。 カソードは、反対側の最初の背側骨間筋のホットスポット上のニューロナビゲーション (Brainsight2、Rogue Research、Montreal QU) MRI-TMS 共同登録を使用して、各患者に対して正確にマッピングされた対側病変 M1 の上に配置されます。 以前の tDCS 脳卒中研究と一致して、参照電極は反対側の軌道上に配置されます。 電流制御モデルの刺激装置 (Soterix、NYC) は、1.0 mA の治療電流まで 30 秒かけてゆっくりと自動的にランプアップします。 tDCS または偽薬は、毎日の 1:1 治療セッションの最初の 30 分間に毎日投与されます。 小児 tDCS の経験を積んだ共同研究者は、標準的な操作手順に従ってオンサイト トレーニングと継続的な品質保証を行います。

臨床結果: 運動機能。 専門家の共同研究者は、既存の片側麻痺 CP 試験の制限のいくつかを克服して、運動転帰評価への厳密なアプローチを設計しました。 多次元評価では、WHO 国際機能分類、障害および健康分類 (ICF) の身体構造と機能、活動および参加領域を評価します。 子供の日常生活に関連する多様な上肢機能を評価するために、確立されたクリニメトリック特性を持つツールが選択されました。 対策は、子供や家族に優しく、時間に敏感でなければなりませんでした。 治験責任医師は、標​​準データ、両手機能の評価、および安全性 (影響を受けていない手の機能の変化のスクリーニングを含む) について、片側および両側の機能を測定します。 テストは、同じ経験豊富で盲検化された非治療サイト OT によって実行され、品質保証とオフライン分析のためにビデオ録画されます。 運動転帰は、ベースライン、および介入後 1 週間、2 か月、および 6 か月で測定されます。

A. 主な目標運動結果: 補助手の評価 (AHA)。 これは、片麻痺の CP を持つ子供の両側の手の機能を客観的に定量化するための確立された基準です。 この Rasch が作成した評価は、この年齢範囲内の片麻痺の CP 児の両手作業に対する評価者間、評価者内、および再テストの信頼性、テストの有効性、および変更に対する応答性の最も強力な証拠をもたらします。 変化に対する感受性と優れたクリニメトリック特性は、複数の小児片麻痺 CP 臨床試験で確立されています。 訓練を受けたセラピストは、以前の試験で 100 回を超える AHA 測定を成功裏に実行しており、制限がなく、堅牢なデータが得られています。

B. 一次主観的運動結果: カナダの職業能力測定 (COPM)。 セルフケア、生産性（学校）、および活動において子供と家族が認識している困難を特定する、個別化された家族中心のツール。 このような主観的な対策は、片麻痺 CP 試験に不可欠です。 これらの年齢およびそのような試験で検証された COPM は、以前の周産期脳卒中試験で堅牢な尺度でした。 研究者は最近、COPM の目標がこの集団でどのように設定されているか、および成功との関係を特徴付けています (Haspels et al、未発表)。

C. 斬新な現実の運動結果: アクティグラフィー。 通常の活動中の上肢の継続的な使用を定量化できる既存の運動結果測定値はありません。 研究者は、アクティグラフィーを使用してこの制限を克服することを提案しています。 軽量の手首加速度計は、微妙な動きを常に測定して保存できます。 このようなシステムは、CP145 を持つ障害者を含む障害者の動きを追跡できます。 参加者は、48 時間のエポック (ベースライン、1 週間、2 か月、6 か月) にわたって 2 秒ごとに平均的な動きを記録するため、また 2 週間の介入フェーズの間、継続的にアクティウォッチ (MotionWatch) を両側に装着します。 標準的な日記には、睡眠/覚醒のパターンと活動が記録されます。 重要なことに、調査員はこれを両側 (2 時計) で行い、影響を受けた手足と影響を受けていない手足の間で計算されたアクティグラフィック非対称指数 (AAI) の主要な結果を生成します。

要約された二次臨床転帰には以下が含まれます：鏡の動き、子供の手の使用経験アンケート（CHEQ）、手の機能のジェブセンテイラーテスト、ボックスアンドブロックテスト（BBT）、スタンフォード治療期待尺度（SETS）、子供および青年の社会的支援尺度（ CASSS)、孤独と社会的不満アンケート (LSDQ)、PedsQL-CP、CNS バイタル サイン、小児および青年期参加尺度 (CASP)、APSP 親の結果測定 (POM)、および健康ユーティリティ インデックス (HUI)。

安全性と忍容性。 経験豊富なデータの安全性と監視委員会が設立されます。 tDCS の主な有害転帰は、いずれかの上肢の機能の低下であり、片腕および両腕の両方の手段によってスクリーニングされます。 確立された tDCS 安全性および忍容性評価 (TST) は、すべての被験者に対して 1、5、および 10 日目に実行されます。 訓練を受けた担当者のみが、経験豊富な脳刺激チームのメンバーからの承認と認定の下で治療を行います。 すべての tDCS 介入は、万一ケアが必要になった場合に備えて、すぐに医療にアクセスできる病院内で行われます。 潜在的な有害事象は、サイトと主任研究員、DSMB 安全監視員、および倫理委員会に直ちに報告されます。 重大な有害事象の可能性がある場合、上記の決定が下されるまで治療は中断されます。

神経可塑性の結果。 以下の各コンポーネントについて、一次転帰の変化は、機能改善に関連する損傷した半球の運動制御の向上に有利に働くと予想されます。 すべてのサイトは、一致するプロトコルに従ってニューロ イメージング データをキャプチャします。 TMS と KINARM のロボット対策を完了するのは、アルバータ州のサイトだけです。

A. MRI: 接続性と化学。 画像は、確立された神経画像ネットワーク内で標準化されたプロトコルを使用して、センター全体の専用の 3T 研究スキャナーで取得されます。 ベースライン イメージングは​​、介入の 4 週間以内に実行されます。 介入後のイメージングは​​、治療の最終日から5〜7日後、および治療の6か月後に行われます。 スキャン時間は約 60 分です。 確立された周産期脳卒中プロトコルに従った解剖学的イメージングには、T1 および T2 強調 3D BRAVO 解剖学的シーケンスが含まれます。 タスク fMRI の場合、被験者は、イベント関連のデザインで影響を受けた手と影響を受けていない手を収縮させます。 キューに応答して、参加者はグリップ圧力を定量化する圧力変換器に接続された空気で満たされた電球を絞ります。 静的凝視クロスは、停止して 14 秒間休むことを示します。 各手の動きに反応する脳活動は、一般線形モデルを採用することにより、SPM12 を使用して決定されます。 各参加者の解剖学的画像への登録は、SPM セグメンテーションからの逆変形フィールドを使用して実行されます。 結果には、血中酸素濃度依存性反応 (BOLD) 活性化の程度、ピーク位置、および M1 側性指数 (LI) が含まれます。 安静状態の MRI 取得では、子供は目を開けたまま横になるように指示されます。 静止状態の fMRI BOLD 信号は、各 M1 および時間的相互相関を使用して上記で定義したその他の関心領域から抽出されます。 相関係数はフィッシャー変換され、検証済みの方法と一致するランダム効果一般線形モデルに入力されます。 結果には、半球内 (M1-S1) および半球間 (M1-M1) 接続が含まれます。 白質結合の場合、拡散テンソル イメージングには 60 方向が含まれます (b 値 = 0,2000s/mm2)。 ボクセルサイズは 2.5mm 等方性です。 分数異方性 (FA)、色分けされた FA、ADC、および b0 マップはすべて MRTrix3 で生成されます。 マルチ ROI アプローチは、確率的トラクトグラフィーを使用して興味のあるトラクトを生成します。 結果は、皮質脊髄路、体性感覚路、および経梁路を調査する以前の経験を拡大します。 両側 M1 の代謝物濃度は、磁気共鳴分光法 (MRS) を介して測定され、ニューロンおよび細胞膜の健康、エネルギー代謝、グリア細胞の健康、および興奮性神経伝達物質に関する情報が提供されます。 APSP の予備データは、周産期脳卒中の小児におけるこれらの方法の実現可能性を示しています。 確立されたニューロ イメージングの専門家は、事前に定義されたプロトコルに従って、センター間の最適な比較可能性を保証します。 Brain Canada がサポートする Stroke Imaging Lab for Children (SILC) の集中型画像リポジトリ システムは、施設調査員との間で匿名化された画像のオンライン転送に確立されたプロトコルとシステム (BrainCode) を使用します。

B. TMS: ロボット モーター マッピング。 TMS 研究は、280 人を超える子供たち (Zewdie、未発表) に対して 300 万回を超える刺激を合併症なく完了した最先端の子供に優しい施設である ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory で行われます。 研究者は、Axilum TMS Robot72 を備えた世界初の小児科センターであり、迅速な運動マッピング技術を開発しました (図 2 を参照)。 各被験者の解剖学的 MRI およびニューロナビゲーション (Brainsight2) を使用して、7 mm 間隔の 10x10 グリッドが M1 の上に配置されます。 最近開発された迅速なマッピング プロトコル (サイトごとに 4 つの刺激) は、各アクティブ サイトの平均 MEP 値を取得します。 ロボットは、リアルタイムのモーション補正と迅速なマッピングにより、正確なターゲティングを可能にします。 主なTMSの結果は、対症性運動皮質のカスタマイズされたヒートマップの曲線下面積になります。 複数の上肢の筋肉は、対側半球からの専用の同側投影を含む両方の半球から同時にマッピングされます。 主な結果は、モーター マップ領域、ボリューム、および重心です。 追加の TMS 対策には、皮質脊髄路配置、運動閾値、MEP 潜時、および皮質サイレント期間が含まれます。 研究者は、脳卒中の子供たちでこれらの方法をうまく実証しました。

C. KINARM ロボット: 感覚運動機能。 子供向けに改造されたKINARM外骨格（正常および変更された到達運動のための運動学的器具）は、肩と肘での手足の動きを評価します。 感覚運動機能の標準化された検証済みの評価には、3 つのタスクが含まれます: 位置マッチング タスクによる位置感覚、運動感覚、視覚誘導リーチ。 研究者らは、位置感覚、運動感覚、および「影響を受けていない」四肢の運動機能障害の結果を含む、障害のある感覚運動機能 (50 人の周産期脳卒中、150 人の健康な子供) の特定の要素を実証するこれらの評価の能力を実証しました。 主な結果は、位置合わせタスク中の位置感覚と、視覚的に誘導された到達タスクを使用した両側運動障害になります。 捜査官は、アルバータ州のすべての対象者が参加するアルバータ州小児病院に専用の小児用 KINARM を設置しました。