Stimolazione per l'ictus perinatale che ottimizza le traiettorie di recupero (SPORT)

Obiettivo 1: Stabilire la capacità della tDCS di migliorare la funzione motoria nei bambini con ictus perinatale.

Ipotesi: l'aggiunta di tDCS alla terapia intensiva di apprendimento motorio nei bambini con ictus perinatale ed emiparesi aumenterà la probabilità di ottenere guadagni clinicamente significativi nella funzione.

Obiettivo 2: Comprendere la neurofisiologia motoria dello sviluppo dell'ictus perinatale e i cambiamenti che si verificano durante l'apprendimento motorio intensivo e gli effetti della tDCS.

Ipotesi: i miglioramenti funzionali indotti dalla terapia sono associati a un aumento del controllo motorio nell'emisfero lesionato (ictus) come misurato da: (a) allargamento delle mappe motorie dell'emisfero lesionato (TMS robotico), (b) aumento della connettività funzionale tra le cortecce motorie e sensoriali lesionate (rsfMRI), (c) correlazioni rafforzate tra NAA della corteccia motoria lesionata e funzione clinica (MRS) e (d) miglioramento del senso della posizione dell'estremità superiore interessata (robot KINARM)

Metodi Si tratta di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, sham-controllato, in doppio cieco, di fase III.

Popolazione. I partecipanti saranno reclutati attraverso programmi stabiliti da squadre investigative esperte in 4 siti. Per Calgary (Alberta Children's Hospital) e Edmonton (Stollery Children's Hospital e Glenrose Rehabilitation Hospital), i soggetti saranno identificati tramite l'Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); una coorte di ricerca basata sulla popolazione di >1000 soggetti con ictus perinatale confermati dalla risonanza magnetica con una comprovata esperienza di reclutamento negli studi clinici71. I soggetti di Toronto saranno reclutati da coorti di ricerca CP stabilite presso l'Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Tutti i siti hanno stabilito programmi di ricerca clinica sulla PC infantile ed esperienza nell'esecuzione di interventi pertinenti, inclusi programmi di apprendimento motorio intensivo nei campi.

Campo intensivo di apprendimento motorio. I partecipanti completeranno campi di apprendimento motorio intensivo di 2 settimane incentrati sul bambino, adatti all'età e orientati agli obiettivi (estati del 2017, 2018 e 2019). Questi saranno programmi di un'intera giornata in ambienti supportati da pari. Tutti i siti sono esperti in tali interventi di apprendimento motorio. La fedeltà di tutti gli interventi sarà facilitata da procedure operative standardizzate, registrazioni video e visite in loco programmate. Il CIMT durante la prima settimana sarà seguito dalla terapia bimanuale durante la seconda. Le attività saranno classificate e selezionate in base alla relativa funzione con crescente complessità in tutto lo spettro. I compiti saranno sia simmetrici che asimmetrici, orientati a obiettivi prefissati e attività della vita quotidiana adeguate all'età e interessi individuali. L'apprendimento motorio intensivo sarà focalizzato entro 2 ore ogni giorno di terapia diretta all'obiettivo lavorando 1: 1 con un OT dedicato. Le ore rimanenti includeranno motore lordo (1,5), motore di gruppo (1,5), pranzo (1), merenda sociale (0,5x2) e pause divertenti (0,5). La dose totale è quindi di 7,5 ore al giorno (75 ore totali). Queste attività includono attività motorie degli arti superiori focalizzate su attività generali della vita quotidiana piuttosto che su obiettivi individualizzati. Dopo l'intervento di 10 giorni, i bambini riceveranno un programma domiciliare strutturato basato sugli stessi principi con il supporto continuo del terapeuta, se necessario, sotto forma di telefonate, sorveglianza e documentazione (registro del programma domiciliare) per 6 mesi.

Randomizzazione e accecamento. La randomizzazione avverrà in blocchi permutati di 2 per garantire una distribuzione uniforme all'interno dei siti. L'occultamento della randomizzazione sarà ottenuto utilizzando metodi online. Dopo aver attivato il tDCS, quelli randomizzati a sham vedranno la loro macchina scendere automaticamente dopo 30 secondi mentre quelli randomizzati al trattamento attivo rimarranno a 1,0 mA. Tutti i soggetti proveranno le stesse sensazioni e tale vergogna si è dimostrata efficace, anche nei bambini131. I terapisti curanti, i valutatori dei risultati, i genitori e i bambini sono ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento. Dopo la sessione tDCS del giorno 1 e del giorno 10, ai partecipanti verrà chiesto prima di indovinare quale trattamento hanno ricevuto: reale, fittizia o nessuna idea e perché. Se scelgono nessuna idea, verrà chiesto loro di scegliere solo tra reale e fittizio e di fornire le ragioni per cui.

Intervento: tDCS. L'intervento primario sarà la tDCS catodica (inibitoria) sulla controlesionale M1. La motivazione include prove da uno studio di fase 1 (Kirton 2016, presentato), uno studio di fase 2 rTMS, uno studio di apprendimento motorio tDCS pediatrico, nonché studi rTMS e tDCS per l'ictus negli adulti e studi sullo sviluppo di animali. La stimolazione inibitoria sul cervello controlesionale intatto massimizza anche la sicurezza con una distribuzione più prevedibile delle correnti tDCS. Sulla base di precedenti studi sulla tDCS catodica nell'apprendimento motorio, sulla riabilitazione dell'ictus negli adulti e sugli studi sui montaggi degli elettrodi nell'ictus e nei bambini140, verranno impiegati i seguenti metodi. Gli elettrodi morbidi e sostituibili da 25 cm2 (Soterix, NYC) verranno posizionati su aree pulite e asciutte del cuoio capelluto. Il catodo sarà posizionato sopra il controlesionale M1, mappato con precisione per ciascun paziente utilizzando la co-registrazione MRI-TMS neuronavigata (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) sopra l'hotspot per il primo muscolo interosseo dorsale controlaterale. Coerentemente con i precedenti studi sull'ictus tDCS, l'elettrodo di riferimento verrà posizionato sopra l'orbita controlaterale. Lo stimolatore del modello controllato dalla corrente (Soterix, NYC) aumenterà automaticamente lentamente in 30 secondi fino alla corrente di trattamento di 1,0 mA. tDCS o sham verranno somministrati ogni giorno durante i primi 30 minuti delle sessioni giornaliere di terapia 1:1. I co-ricercatori esperti in tDCS pediatrici eseguiranno la formazione in loco e la garanzia della qualità continua secondo le procedure operative standard.

Risultati clinici: funzione motoria. Esperti co-ricercatori hanno progettato un approccio rigoroso alla valutazione degli esiti motori, superando alcuni dei limiti degli studi CP emiparetici esistenti. Le valutazioni multidimensionali valuteranno la struttura corporea e la funzione, i domini di attività e partecipazione della classificazione internazionale del funzionamento, della disabilità e della salute (ICF) dell'OMS. Sono stati selezionati strumenti con proprietà clinimetriche consolidate per valutare diverse funzioni degli arti superiori rilevanti per la vita quotidiana nei bambini. Le misure dovevano essere adatte sia ai bambini/alle famiglie che al fattore tempo. Gli investigatori misureranno la funzione unilaterale e bilaterale per i dati normativi, la valutazione delle funzioni bimanuali e la sicurezza (incluso lo screening per i cambiamenti nella funzione della mano non interessata). I test saranno eseguiti dallo stesso OT del sito esperto, in cieco, non trattante e videoregistrati per la garanzia della qualità e l'analisi offline. Gli esiti motori sono misurati al basale e 1 settimana, 2 mesi e 6 mesi dopo l'intervento.

A. Risultato motorio obiettivo primario: valutazione della mano assistita (AHA). Questo è lo standard stabilito per la quantificazione obiettiva della funzione della mano bilaterale nei bambini con PC emiparetico. Questa valutazione costruita da Rasch porta la più forte evidenza di affidabilità inter-valutatore, intra-valutatore e test-retest, validità del test e reattività al cambiamento per compiti bimanuali nei bambini con CP emiparetici all'interno di questa fascia di età. La sensibilità al cambiamento e le eccellenti proprietà clinimetriche sono state stabilite in molteplici studi clinici sulla CP emiparetica pediatrica. Terapisti qualificati hanno eseguito con successo >100 misurazioni AHA in studi precedenti senza limitazioni e dati affidabili.

B. Esito motorio soggettivo primario: Canadian Occupational Performance Measure (COPM). Strumento individualizzato e incentrato sulla famiglia che identifica le difficoltà percepite dal bambino e dalla famiglia nella cura di sé, nella produttività (scuola) e nelle attività. Tali misure soggettive sono essenziali negli studi CP emiparetici. Convalidato per queste età e tali studi, il COPM era una misura solida nei precedenti studi sull'ictus perinatale. I ricercatori hanno recentemente caratterizzato il modo in cui gli obiettivi COPM sono fissati in questa popolazione e la loro relazione con il successo (Haspels et al, non pubblicato).

C. Nuovo risultato motorio nella vita reale: actigrafia. Nessuna misura dell'esito motorio esistente può quantificare l'uso continuo degli arti superiori durante le normali attività. Gli investigatori propongono di superare questa limitazione utilizzando l'actigrafia. Gli accelerometri da polso leggeri possono misurare e memorizzare costantemente movimenti impercettibili. Tali sistemi possono tracciare i movimenti nelle persone disabili, comprese quelle con CP145. I partecipanti saranno dotati bilateralmente di actiwatch (MotionWatch) per registrare i movimenti medi ogni 2 secondi per periodi di tempo di 48 ore (linea di base, 1 settimana, 2 mesi, 6 mesi) e continuamente durante la fase di intervento di 2 settimane. Un diario standard registrerà i modelli e le attività di sonno/veglia. È importante sottolineare che gli investigatori lo faranno bilateralmente (2 orologi) per generare l'esito primario di un indice di asimmetria attigrafica (AAI) calcolato tra gli arti interessati e quelli non interessati.

Gli esiti clinici secondari riassunti includono: movimenti dello specchio, questionario sull'esperienza dell'uso della mano dei bambini (CHEQ), test della funzione della mano di Jebsen Taylor, test della scatola e dei blocchi (BBT), scala delle aspettative di trattamento di Stanford (SETS), scala del supporto sociale per bambini e adolescenti ( CASSS), Loneliness and Social Insatisfaction Questionnaire (LSDQ), PedsQL-CP, CNS Vital Signs, Child and Adolescent Scale of Participation (CASP), APSP Parental Outcome Measure (POM) e Health Utilities Index (HUI).

Sicurezza e tollerabilità. Verrà istituito un comitato esperto per la sicurezza e il monitoraggio dei dati. L'esito avverso primario per tDCS è qualsiasi diminuzione della funzione di entrambe le estremità superiori, vagliata da misure sia uni- che bi-manuali. Una valutazione tDCS stabilita di sicurezza e tollerabilità (TST) verrà eseguita nei giorni 1, 5 e 10 su tutti i soggetti. Solo il personale addestrato somministrerà i trattamenti con l'approvazione e la certificazione di membri esperti del team di stimolazione cerebrale. Tutti gli interventi di tDCS avverranno all'interno di un ambiente ospedaliero con accesso immediato alle cure mediche nell'improbabile caso in cui sia necessaria assistenza. Eventuali potenziali eventi avversi vengono immediatamente segnalati al sito e ai principali investigatori, al monitoraggio della sicurezza del DSMB e ai comitati etici. Per eventuali eventi avversi potenzialmente gravi, i trattamenti saranno sospesi in attesa delle decisioni di cui sopra.

Risultati di neuroplasticità. Per ogni componente di seguito, si prevede che il cambiamento nell'esito primario favorisca un aumento del controllo motorio nell'emisfero lesionato associato a miglioramenti funzionali. Tutti i siti acquisiranno i dati di neuroimaging in base a protocolli abbinati. Solo i siti dell'Alberta completeranno le misure robotiche TMS e KINARM.

A. MRI: Connettività e chimica. Le immagini verranno acquisite su scanner di ricerca 3T dedicati in tutti i centri utilizzando protocolli standardizzati all'interno di reti di neuroimaging consolidate. L'imaging di base verrà eseguito entro 4 settimane dall'intervento. L'imaging post-intervento verrà eseguito 5-7 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento e 6 mesi dopo il trattamento. Il tempo di scansione sarà di circa 60 minuti. L'imaging anatomico che segue i protocolli stabiliti per l'ictus perinatale include sequenze anatomiche 3D BRAVO pesate in T1 e T2. Per l'attività fMRI, i soggetti eseguiranno la contrazione della mano interessata e della mano non affetta in un disegno correlato all'evento. In risposta a un segnale, i partecipanti spremeranno un bulbo pieno d'aria collegato a un trasduttore di pressione che quantifica la pressione di presa. Una croce di fissazione statica indicherà di fermarsi e riposare per 14 secondi. L'attività cerebrale in risposta ad ogni movimento della mano sarà determinata utilizzando SPM12 impiegando un modello lineare generale. La registrazione delle immagini anatomiche di ciascun partecipante verrà eseguita utilizzando i campi di deformazione inversa dalla segmentazione SPM. I risultati includono l'estensione dell'attivazione della risposta dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD), le posizioni dei picchi e l'indice di lateralità M1 (LI). Per l'acquisizione della risonanza magnetica a riposo, i bambini verranno istruiti a rimanere fermi con gli occhi aperti. Segnali fMRI BOLD in stato di riposo saranno estratti da ciascuna M1 e da altre aree di interesse come sopra definite con cross-correlazione temporale. I coefficienti di correlazione saranno trasformati secondo Fisher e inseriti in un modello lineare generale a effetti casuali coerente con i metodi validati. I risultati includono la connettività intraemisferica (M1-S1) e interemisferica (M1-M1). Per la connettività della sostanza bianca, l'imaging del tensore di diffusione includerà 60 direzioni (valori b= 0,2000s/mm2). La dimensione del voxel è isotropa di 2,5 mm. Le mappe di anisotropia frazionaria (FA), FA codificate a colori, ADC e b0 saranno tutte generate in MRTrix3. Un approccio multi-ROI genererà tratti di interesse utilizzando la trattografia probabilistica. I risultati amplieranno l'esperienza precedente nell'interrogare i tratti corticospinale, somatosensoriale e transcallosale. Le concentrazioni di metaboliti nell'M1 bilaterale saranno misurate mediante spettroscopia di risonanza magnetica (MRS), fornendo informazioni sulla salute delle membrane neuronali e cellulari, sul metabolismo energetico, sulla salute delle cellule gliali e sui neurotrasmettitori eccitatori. I dati preliminari dell'APSP hanno dimostrato la fattibilità di questi metodi nei bambini con ictus perinatale. Esperti affermati di neuroimaging assicureranno una comparabilità ottimale tra i centri secondo protocolli predefiniti. Il sistema centralizzato di archiviazione delle immagini dello Stroke Imaging Lab for Children (SILC) supportato da Brain Canada utilizzerà protocolli e sistemi consolidati (BrainCode) per il trasferimento online anonimo di immagini da e verso gli investigatori del sito.

B. TMS: mappatura del motore robotico. Gli studi sulla TMS si svolgeranno presso l'ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory, una struttura all'avanguardia a misura di bambino che ha completato > 3 milioni di stimolazioni in > 280 bambini (Zewdie, non pubblicato) senza complicazioni. Gli investigatori sono il primo centro pediatrico al mondo con Axilum TMS Robot72 e hanno sviluppato una tecnica di mappatura motoria rapida (vedi Figura 2). Utilizzando la risonanza magnetica anatomica e la neuronavigazione (Brainsight2) di ciascun soggetto, una griglia 10x10 con spaziatura di 7 mm verrà posizionata su M1. Un protocollo di mappatura rapida recentemente sviluppato (4 stimolazioni per sito) otterrà valori MEP medi per ciascun sito attivo. Il robot consente un targeting preciso con correzione del movimento in tempo reale e mappatura rapida. L'esito primario della TMS sarà l'area sotto la curva delle mappe termiche personalizzate della corteccia motoria controlesionale. Più muscoli degli arti superiori saranno mappati simultaneamente da entrambi gli emisferi, comprese le proiezioni ipsilaterali dedicate dall'emisfero controlesionale. Gli esiti primari sono l'area della mappa motoria, il volume e il centro di gravità. Ulteriori misure di TMS includeranno la disposizione del tratto corticospinale, le soglie motorie, la latenza MEP e il periodo di silenzio corticale. I ricercatori hanno dimostrato con successo questi metodi nei bambini con ictus.

C. Robot KINARM: funzione sensomotoria. L'esoscheletro KINARM (Kinesiological Instrument for Normal and Altered Reaching Movement) modificato per i bambini valuterà i movimenti degli arti a livello della spalla e del gomito. Una valutazione standardizzata e convalidata della funzione sensomotoria includerà tre compiti: rilevamento della posizione tramite un compito di corrispondenza della posizione, cinestesia e raggiungimento guidato visivamente. I ricercatori hanno dimostrato la capacità di queste valutazioni di dimostrare elementi specifici della funzione sensomotoria disordinata (50 ictus perinatali, 150 bambini sani) compresi gli esiti del senso della posizione, la cinestesia e la disfunzione motoria dell'arto "non affetto". Gli esiti primari saranno il senso della posizione durante un compito di corrispondenza della posizione e la compromissione motoria bilaterale utilizzando un compito di raggiungimento guidato visivamente. Gli investigatori hanno appena installato un KINARM pediatrico dedicato presso l'Alberta Children's Hospital dove parteciperanno tutti i soggetti dell'Alberta.