Stimulering för perinatal stroke som optimerar återhämtningsbanor (SPORT)

Syfte 1: Etablera förmågan hos tDCS att förbättra motorisk funktion hos barn med perinatal stroke.

Hypotes: Tillägg av tDCS till intensiv motorisk inlärningsterapi hos barn med perinatal stroke och hemipares kommer att öka sannolikheten för att uppnå kliniskt signifikanta funktionsvinster.

Mål 2: Förstå den utvecklingsmässiga motoriska neurofysiologin av perinatal stroke och de förändringar som sker under intensiv motorisk inlärning och effekterna av tDCS.

Hypotes: Terapi-inducerade funktionsförbättringar är associerade med ökad motorisk kontroll i den skadade (stroke) hemisfären mätt genom: (a) förstoring av skadade hemisfärsmotorkartor (robotisk TMS), (b) ökad funktionell anslutning mellan skadad motorisk och sensorisk cortex (rsfMRI), (c) stärkta korrelationer mellan skadad motorisk cortex NAA och klinisk funktion (MRS), och (d) förbättrad positionskänsla för den drabbade övre extremiteten (KINARM-robot)

Metoder Detta är en multicenter, randomiserad, skenkontrollerad, dubbelblind, klinisk fas III-studie.

Befolkning. Deltagare kommer att rekryteras genom etablerade program av expertutredningsteam på fyra platser. För Calgary (Alberta Children's Hospital) och Edmonton (Stollery Children's Hospital och Glenrose Rehabilitation Hospital) kommer försökspersoner att identifieras via Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); en populationsbaserad forskningskohort av >1000 MRT-bekräftade perinatala strokepatienter med en dokumenterad meritlista av rekrytering till kliniska prövningar71. Toronto-ämnen kommer att rekryteras från etablerade CP-forskningskohorter vid Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Alla anläggningar har etablerat kliniska forskningsprogram i barndoms-CP och erfarenhet av att genomföra relevanta interventioner inklusive lägerbaserade intensiva motoriska inlärningsprogram.

Intensiv Motor Learning Camp. Deltagarna kommer att genomföra barncentrerade, åldersanpassade, målinriktade 2-veckors intensiva motoriska inlärningsläger (somrarna 2017, 2018 och 2019). Dessa kommer att vara heldagsprogram i kamratstödda miljöer. Alla platser har erfarenhet av sådana motoriska inlärningsinterventioner. Troligheten för alla insatser underlättas av standardiserade driftsprocedurer, videoinspelning och schemalagda platsbesök. CIMT under den första veckan kommer att följas av bimanuell terapi under den andra. Uppgifterna kommer att graderas och väljas efter relativ funktion med ökande komplexitet över hela spektrumet. Arbetsuppgifterna kommer att vara både symmetriska och asymmetriska, inriktade på förutbestämda mål och åldersanpassade aktiviteter i det dagliga livet och individuella intressen. Intensiv motorisk inlärning kommer att fokuseras inom 2 timmar varje dag efter målinriktad terapi som arbetar 1:1 med en dedikerad OT. De återstående timmarna kommer att innehålla grovmotorik (1,5), gruppmotorik (1,5), lunch (1), socialt mellanmål (0,5x2) och roliga pauser (0,5). Den totala dosen är därför 7,5 timmar per dag (75 timmar totalt). Dessa aktiviteter inkluderar motoriska aktiviteter i övre extremiteterna fokuserade på allmänna aktiviteter i det dagliga livet snarare än individualiserade mål. Efter 10 dagars interventionen kommer barn att få ett strukturerat hemprogram baserat på samma principer med löpande terapeutstöd vid behov i form av telefonsamtal, övervakning och dokumentation (hemprogramlogg) under 6 månader.

Randomisering och blindning. Randomisering kommer att ske i permuterade block om 2 för att säkerställa jämn distribution inom webbplatser. Döljande av randomisering kommer att uppnås med onlinemetoder. Efter att ha slagit på tDCS kommer de som randomiserats till sken att få sin maskin automatiskt att rampa ner efter 30 sekunder medan de som slumpas till aktiv behandling förblir på 1,0 mA. Alla försökspersoner kommer att uppleva samma förnimmelser och sådan skamning har visat sig vara effektiv, även hos barn131. Behandlande terapeuter, resultatbedömare, föräldrar och barn är blinda för behandlingstilldelning. Efter dag 1 och dag 10 tDCS-session kommer deltagarna att först bli ombedda att gissa vilken behandling de fick: riktig, skenbar eller ingen aning och varför. Om de väljer ingen idé, kommer de att bli ombedda att bara välja mellan äkta och sken och ge sina skäl varför.

Intervention: tDCS. Den primära interventionen kommer att vara katod (hämmande) tDCS över kontralesional M1. Grunden inkluderar bevis från en fas 1-studie (Kirton 2016, inlämnad), fas 2 rTMS-studie, pediatrisk tDCS-motorinlärningsförsök samt rTMS- och tDCS-studier för vuxen stroke och utvecklingsstudier på djur. Hämmande stimulering över intakt, kontralesional hjärna maximerar också säkerheten med mer förutsägbar distribution av tDCS-strömmar. Baserat på tidigare studier av katodal tDCS i motorisk inlärning, strokerehabilitering för vuxna och studier av elektrodmontage hos stroke och barn140, kommer följande metoder att användas. Mjuka, utbytbara 25 cm2 elektroder (Soterix, NYC) kommer att placeras på rena, torra områden i hårbotten. Katoden kommer att placeras över den kontralesionala M1, exakt kartlagd för varje patient med hjälp av neuronavigerad (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) MRI-TMS-samregistrering över hotspot för den kontralaterala första dorsala interosseous muskeln. I enlighet med tidigare tDCS-slagstudier kommer referenselektroden att placeras över den kontralaterala omloppsbanan. Den strömstyrda modellstimulatorn (Soterix, NYC) kommer automatiskt att öka långsamt under 30 sekunder till behandlingsströmmen på 1,0 mA. tDCS eller sham kommer att administreras varje dag under de första 30 minuterna av de dagliga 1:1-terapisessionerna. Medutredare med erfarenhet av pediatrisk tDCS kommer att utföra utbildning på plats och fortlöpande kvalitetssäkring enligt standardprocedurer.

Kliniska resultat: Motorisk funktion. Expert medutredare har utformat ett rigoröst tillvägagångssätt för bedömning av motoriska resultat, och övervinner några av begränsningarna i befintliga hemiparetiska CP-försök. Flerdimensionella utvärderingar kommer att bedöma kroppsstruktur och funktion, aktivitet och deltagande domäner av WHO International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). Verktyg med etablerade klinimetriska egenskaper valdes ut för att utvärdera olika överextremitetsfunktioner som är relevanta för det dagliga livet hos barn. Åtgärderna måste vara både barn-/familjevänliga och tidskänsliga. Utredarna kommer att mäta uni- och bilateral funktion för normativa data, utvärdering av bimanuella funktioner och säkerhet (inklusive screening för förändringar i opåverkad handfunktion). Tester kommer att utföras av samma erfarna, förblindade, icke-behandlande webbplats OT och videofilmas för kvalitetssäkring och offlineanalys. Motoriska utfall mäts vid baslinjen och 1 vecka, 2 månader och 6 månader efter intervention.

A. Primärt mål motoriskt resultat: Assisterande handbedömning (AHA). Detta är den etablerade standarden för objektiv kvantifiering av bilateral handfunktion hos barn med hemiparetisk CP. Denna Rasch-byggda utvärdering bär de starkaste bevisen för inter-bedömare, intra-bedömare och test-omtest-tillförlitligheter, testvaliditet och känslighet för förändringar för bimanuella uppgifter hos hemiparetiska CP-barn inom detta åldersintervall. Känslighet för förändringar och utmärkta klinimetriska egenskaper har fastställts i flera kliniska hemiparetiska CP-studier hos barn. Utbildade terapeuter har framgångsrikt utfört >100 AHA-mätningar i tidigare försök utan begränsningar och robusta data.

B. Primärt subjektivt motoriskt resultat: Canadian Occupational Performance Measure (COPM). Individuellt, familjecentrerat verktyg som identifierar barn och familjeupplevda svårigheter i egenvård, produktivitet (skola) och aktiviteter. Sådana subjektiva mått är väsentliga i hemiparetiska CP-försök. Validerad för dessa åldrar och sådana prövningar var COPM ett robust mått i tidigare försök med perinatal stroke. Utredarna har nyligen karakteriserat hur COPM-mål sätts i denna population och deras förhållande till framgång (Haspels et al, opublicerad).

C. Nytt verkligt motoriskt resultat: aktigrafi. Inget befintligt motoriskt utfallsmått kan kvantifiera kontinuerlig användning av de övre extremiteterna under normala aktiviteter. Utredarna föreslår att man ska övervinna denna begränsning med hjälp av aktigrafi. Lätta handledsaccelerometrar kan ständigt mäta och lagra subtila rörelser. Sådana system kan spåra rörelser hos funktionshindrade personer inklusive de med CP145. Deltagarna kommer att utrustas bilateralt med actiwatches (MotionWatch) för att registrera genomsnittliga rörelser varannan sekund under 48 timmars tidsepoker (baslinje, 1 vecka, 2 månader, 6 månader) såväl som kontinuerligt under den 2 veckor långa interventionsfasen. En standarddagbok kommer att registrera sömn/vakna mönster och aktiviteter. Viktigt är att utredarna kommer att göra detta bilateralt (2 klockor) för att generera det primära resultatet av ett aktigrafiskt asymmetriindex (AAI) beräknat mellan de drabbade och opåverkade extremiteterna.

Sekundära kliniska resultat som sammanfattas inkluderar: Spegelrörelser, Barns Hand-Use Experience Questionnaire (CHEQ), Jebsen Taylor Test av handfunktion, Box and Blocks Test (BBT), Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS), Child and Adolescent Social Support Scale ( CASSS), frågeformulär för ensamhet och socialt missnöje (LSDQ), PedsQL-CP, CNS vitala tecken, Child and Adolescent Scale of Participation (CASP), APSP parental outcome measure (POM) och Health Utilities Index (HUI).

Säkerhet och tolerabilitet. En erfaren datasäkerhets- och övervakningstavla kommer att inrättas. Primärt negativt utfall för tDCS är varje minskning av funktionen hos någon av de övre extremiteterna, screenad efter både en- och tvåmanuella åtgärder. En etablerad tDCS-säkerhets- och tolerabilitetsutvärdering (TST) kommer att utföras dag 1, 5 och 10 för alla ämnen. Endast utbildad personal kommer att administrera behandlingar under godkännande och certifiering från erfarna hjärnstimuleringsteammedlemmar. Alla tDCS-interventioner kommer att ske inom en sjukhusmiljö med omedelbar tillgång till medicinsk vård i den osannolika händelse vård krävs. Eventuella negativa händelser rapporteras omedelbart till platsen och huvudutredarna, DSMB säkerhetsövervakare och etiska styrelser. För eventuella allvarliga biverkningar kommer behandlingar att avbrytas i avvaktan på beslut av ovanstående.

Neuroplasticitetsresultat. För varje komponent nedan förväntas förändring i det primära resultatet gynna ökad motorisk kontroll i den skadade hemisfären i samband med funktionsförbättringar. Alla platser kommer att fånga neuroavbildningsdata enligt matchade protokoll. Endast Alberta-platser kommer att slutföra TMS- och KINARM-robotåtgärderna.

A. MRT: Konnektivitet och kemi. Bilder kommer att förvärvas på dedikerade 3T-forskningsskannrar över centra med standardiserade protokoll inom etablerade neuroimagingnätverk. Baslinjeavbildning kommer att utföras inom 4 veckor efter intervention. Post-intervention avbildning kommer att utföras 5-7 dagar efter den sista behandlingsdagen och 6 månader efter behandlingen. Skanningstiden kommer att vara ~60 minuter. Anatomisk avbildning enligt etablerade perinatala strokeprotokoll inkluderar T1- och T2-viktade 3D BRAVO anatomiska sekvenser. För uppgift fMRI kommer försökspersonerna att utföra kontraktion av påverkad hand och opåverkad hand i en händelserelaterad design. Som svar på en signal kommer deltagarna att klämma ihop en luftfylld glödlampa fäst vid en tryckgivare som kvantifierar grepptrycket. Ett statiskt fixeringskors indikerar att du stannar och vilar i 14 sekunder. Hjärnaktivitet som svar på varje handrörelse kommer att bestämmas med SPM12 genom att använda en allmän linjär modell. Registrering till varje deltagares anatomiska bilder kommer att utföras med omvända deformationsfält från SPM-segmentering. Resultaten inkluderar omfattningen av blodsyrenivåberoende respons (BOLD) aktivering, toppplatser och M1 lateralitetsindex (LI). För MRT-insamling i vilotillstånd kommer barn att instrueras att ligga stilla med öppna ögon. FMRI BOLD-signaler i vilotillstånd kommer att extraheras från varje M1 och andra intresseområden enligt definitionen ovan med temporal korskorrelation. Korrelationskoefficienter kommer att Fisher-transformeras och läggas in i en slumpeffekter General Linear Model som överensstämmer med validerade metoder. Resultaten inkluderar intrahemisfärisk (M1-S1) och interhemisfärisk (M1-M1) anslutning. För anslutning av vit substans kommer diffusionstensoravbildning att inkludera 60 riktningar (b-värden = 0,2000s/mm2). Voxelstorleken är 2,5 mm isotropisk. Fraktionerad anisotropi (FA), färgkodade FA-, ADC- och b0-kartor kommer alla att genereras i MRTrix3. En multi-ROI-metod kommer att generera områden av intresse med hjälp av probabilistisk traktografi. Resultaten kommer att utöka tidigare erfarenhet av att förhöra kortikospinal, somatosensoriska och transcallosala kanaler. Metabolitkoncentrationer i bilateral M1 kommer att mätas via magnetisk resonansspektroskopi (MRS), vilket ger information om neuronal och cellmembrans hälsa, energimetabolism, gliacellers hälsa och excitatoriska neurotransmittorer. Preliminära data från APSP har visat genomförbarheten av dessa metoder hos barn med perinatal stroke. Etablerade neuroimaging-experter kommer att säkerställa optimal jämförbarhet mellan centra enligt fördefinierade protokoll. Det centraliserade bildlagringssystemet för Stroke Imaging Lab for Children (SILC) som stöds av Brain Canada kommer att använda etablerade protokoll och system (BrainCode) för anonymiserad onlineöverföring av bilder till och från platsutredare.

B. TMS: Robotmotorkartering. TMS-studier kommer att ske vid ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory, en toppmodern, barnvänlig anläggning som har genomfört >3 miljoner stimuleringar hos >280 barn (Zewdie, opublicerad) utan komplikationer. Utredarna är det första pediatriska centret i världen med Axilum TMS Robot72 och har utvecklat en snabb motorkartläggningsteknik (se figur 2). Med hjälp av varje försökspersons anatomiska MRI och neuronavigation (Brainsight2), kommer ett 10x10 rutnät med 7 mm mellanrum att placeras över M1. Ett nyligen utvecklat protokoll för snabb kartläggning (4 stimulationer per plats) kommer att erhålla genomsnittliga MEP-värden för varje aktiv plats. Roboten tillåter exakt inriktning med rörelsekorrigering i realtid och snabb kartläggning. Det primära TMS-resultatet kommer att vara area-under-the-curve av anpassade värmekartor över kontralesional motorisk cortex. Flera övre extremitetsmuskler kommer att kartläggas samtidigt från båda hemisfärerna inklusive dedikerade ipsilaterala projektioner från den kontralesionala hemisfären. Primära utfall är motorkartarea, volym och tyngdpunkt. Ytterligare TMS-åtgärder kommer att inkludera arrangemang av kortikospinalkanalen, motoriska trösklar, MEP-latens och kortikal tyst period. Utredarna har framgångsrikt visat dessa metoder hos barn med stroke.

C. KINARM Robot: Sensorisk funktion. KINARM exoskelettet (Kinesiological Instrument for Normal and Altered Reaching Movement) modifierat för barn kommer att bedöma extremiteternas rörelser vid axeln och armbågen. En standardiserad, validerad bedömning av sensorimotorisk funktion kommer att innefatta tre uppgifter: positionsavkänning via en positionsmatchningsuppgift, kinestesi och visuellt guidad räckvidd. Utredarna har visat förmågan hos dessa bedömningar att visa specifika delar av störd sensorimotorisk funktion (50 perinatal stroke, 150 friska barn) inklusive resultat av positionskänsla, kinestesi och motorisk dysfunktion hos den "opåverkade" extremiteten. Primära resultat kommer att vara positionskänsla under en positionsmatchande uppgift och bilateral motorisk funktionsnedsättning med hjälp av en visuellt guidad nåuppgift. Utredarna har just installerat en dedikerad pediatrisk KINARM på Alberta Children's Hospital där alla Alberta-personer kommer att delta.