Estimulação para AVC Perinatal Otimizando Trajetórias de Recuperação (SPORT)

Objetivo 1: Estabelecer a capacidade do tDCS de melhorar a função motora em crianças com AVC perinatal.

Hipótese: A adição de ETCC à terapia intensiva de aprendizado motor em crianças com AVC perinatal e hemiparesia aumentará a probabilidade de alcançar ganhos clinicamente significativos na função.

Objetivo 2: Compreender a neurofisiologia motora do desenvolvimento do AVC perinatal e as alterações que ocorrem durante a aprendizagem motora intensiva e os efeitos do tDCS.

Hipótese: As melhorias funcionais induzidas pela terapia estão associadas ao aumento do controle motor no hemisfério lesionado (AVC), conforme medido por: (a) ampliação dos mapas motores do hemisfério lesionado (TMS robótico), (b) aumento da conectividade funcional entre o motor lesionado e os córtices sensoriais (rsfMRI), (c) correlações fortalecidas entre o córtex motor lesionado NAA e a função clínica (MRS) e (d) melhor senso de posição da extremidade superior afetada (robô KINARM)

Métodos Este é um ensaio clínico de fase III multicêntrico, randomizado, controlado por simulação, duplo-cego.

População. Os participantes serão recrutados por meio de programas estabelecidos por equipes de investigação especializadas em 4 locais. Para Calgary (Alberta Children's Hospital) e Edmonton (Stollery Children's Hospital e Glenrose Rehabilitation Hospital), os indivíduos serão identificados através do Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); uma coorte de pesquisa de base populacional de mais de 1.000 indivíduos com AVC perinatal confirmado por ressonância magnética com um histórico comprovado de recrutamento para ensaios clínicos71. Os indivíduos de Toronto serão recrutados de coortes de pesquisa de PC estabelecidas no Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Todos os locais estabeleceram programas de pesquisa clínica em PC infantil e experiência na execução de intervenções relevantes, incluindo programas intensivos de aprendizagem motora baseados em acampamentos.

Acampamento Intensivo de Aprendizagem Motora. Os participantes completarão acampamentos de aprendizado motor intensivo de 2 semanas centrados na criança, apropriados para a idade e direcionados por objetivos (verões de 2017, 2018 e 2019). Estes serão programas de dia inteiro em ambientes apoiados por pares. Todos os sites são experientes em tais intervenções de aprendizagem motora. A fidelidade de todas as intervenções será facilitada por procedimentos operacionais padronizados, gravações de vídeo e visitas programadas ao local. A CIMT durante a primeira semana será seguida de terapia bimanual durante a segunda. As tarefas serão classificadas e selecionadas de acordo com a função relativa com complexidade crescente em todo o espectro. As tarefas serão simétricas e assimétricas, voltadas para metas pré-estabelecidas e atividades da vida diária apropriadas à idade e interesses individuais. O aprendizado motor intensivo será focado dentro de 2 horas por dia de terapia dirigida por objetivos trabalhando 1:1 com um OT dedicado. As restantes horas incluirão motor grosso (1,5), motor de grupo (1,5), almoço (1), lanche social (0,5x2) e pausas para diversão (0,5). A dose total é, portanto, de 7,5 horas por dia (75 horas no total). Essas atividades incluem atividades motoras dos membros superiores focadas em atividades gerais da vida diária, em vez de objetivos individualizados. Após a intervenção de 10 dias, as crianças receberão um programa doméstico estruturado com base nos mesmos princípios, com suporte contínuo do terapeuta, se necessário, na forma de telefonemas, vigilância e documentação (registro do programa doméstico) por 6 meses.

Randomização e Cegueira. A randomização ocorrerá em blocos permutados de 2 para garantir uma distribuição uniforme nos sites. A ocultação da randomização será realizada usando métodos online. Depois de ligar o tDCS, aqueles randomizados para sham terão sua máquina desacelerada automaticamente após 30 segundos, enquanto aqueles randomizados para tratamento ativo permanecerão em 1,0mA. Todos os sujeitos experimentarão as mesmas sensações e essa vergonha provou ser eficaz, inclusive em crianças131. Terapeutas de tratamento, avaliadores de resultados, pais e crianças não têm conhecimento da alocação do tratamento. Após a sessão de tDCS do dia 1 e dia 10, os participantes serão solicitados a adivinhar qual tratamento receberam: real, falso ou sem ideia e por quê. Se eles não escolherem nenhuma ideia, eles serão solicitados a escolher apenas entre real e falso e dar suas razões.

Intervenção: tDCS. A intervenção primária será a ETCC catódica (inibitória) sobre a M1 contralesional. A justificativa inclui evidências de um estudo de fase 1 (Kirton 2016, submetido), estudo de fase 2 rTMS, teste de aprendizagem motora pediátrica tDCS, bem como testes de rTMS e tDCS em adultos e estudos de desenvolvimento em animais. A estimulação inibitória sobre o cérebro contralesional intacto também maximiza a segurança com uma distribuição mais previsível das correntes tDCS. Com base em estudos anteriores de ETCC catódica no aprendizado motor, reabilitação de AVC em adultos e estudos de montagens de eletrodos em AVC e crianças140, os seguintes métodos serão empregados. Eletrodos macios e substituíveis de 25 cm2 (Soterix, NYC) serão colocados em áreas limpas e secas do couro cabeludo. O cátodo será colocado sobre o M1 contralesional, mapeado com precisão para cada paciente usando co-registro MRI-TMS neuronavegado (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) sobre o hotspot para o primeiro músculo interósseo dorsal contralateral. Consistente com estudos de curso tDCS anteriores, o eletrodo de referência será colocado sobre a órbita contralateral. O estimulador de modelo controlado por corrente (Soterix, NYC) aumentará automaticamente lentamente ao longo de 30 segundos para a corrente de tratamento de 1,0 mA. tDCS ou sham serão administrados todos os dias durante os primeiros 30 minutos das sessões diárias de terapia 1:1. Os co-investigadores com experiência em ETCC pediátrica realizarão treinamento no local e garantia de qualidade contínua de acordo com os procedimentos operacionais padrão.

Resultados Clínicos: Função Motora. Os co-investigadores especialistas criaram uma abordagem rigorosa para a avaliação do resultado motor, superando algumas das limitações dos ensaios de PC hemiparéticos existentes. Avaliações multidimensionais avaliarão estrutura e função corporal, domínios de atividade e participação da Classificação Internacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde (CIF) da OMS. Ferramentas com propriedades clinimétricas estabelecidas foram selecionadas para avaliar diversas funções da extremidade superior relevantes para a vida diária em crianças. As medidas tinham que ser adequadas para crianças/famílias e sensíveis ao tempo. Os investigadores medirão a função unilateral e bilateral para dados normativos, avaliação das funções bimanuais e segurança (incluindo triagem para alterações na função da mão não afetada). Os testes serão realizados pelo mesmo OT local experiente, cego e sem tratamento e gravados em vídeo para garantia de qualidade e análise off-line. Os resultados motores são medidos no início e 1 semana, 2 meses e 6 meses após a intervenção.

A. Resultado Motor Objetivo Primário: Avaliação da Mão Auxiliar (AHA). Este é o padrão estabelecido para a quantificação objetiva da função manual bilateral em crianças com PC hemiparética. Essa avaliação construída por Rasch traz a evidência mais forte de confiabilidade entre avaliadores, intraavaliadores e teste-reteste, validade do teste e capacidade de resposta a mudanças para tarefas bimanuais em crianças hemiparéticas com PC nessa faixa etária. Sensibilidade à mudança e excelentes propriedades clinimétricas foram estabelecidas em vários ensaios clínicos de PC hemiparética pediátrica. Terapeutas treinados executaram com sucesso mais de 100 medições de AHA em testes anteriores sem limitações e dados robustos.

B. Resultado Motor Subjetivo Primário: Medida Canadense de Desempenho Ocupacional (COPM). Ferramenta individualizada e centrada na família que identifica as dificuldades percebidas pela criança e pela família no autocuidado, produtividade (escola) e atividades. Tais medidas subjetivas são essenciais em ensaios hemiparéticos de PC. Validado para essas idades e tais ensaios, o COPM foi uma medida robusta em ensaios de AVC perinatal anteriores. Os pesquisadores recentemente caracterizaram como as metas do COPM são definidas nessa população e sua relação com o sucesso (Haspels et al, não publicado).

C. Novo resultado motor da vida real: Actigrafia. Nenhuma medida de resultado motor existente pode quantificar o uso contínuo das extremidades superiores durante as atividades normais. Os investigadores propõem superar essa limitação usando a actigrafia. Acelerômetros de pulso leves podem medir e armazenar constantemente movimentos sutis. Esses sistemas podem rastrear movimentos em pessoas com deficiência, incluindo aquelas com CP145. Os participantes serão equipados bilateralmente com actiwatches (MotionWatch) para registrar movimentos médios a cada 2 segundos por períodos de 48 horas (linha de base, 1 semana, 2 meses, 6 meses), bem como continuamente durante a fase de intervenção de 2 semanas. Um diário padrão registrará padrões e atividades de sono/vigília. É importante ressaltar que os investigadores farão isso bilateralmente (2 relógios) para gerar o resultado primário de um índice de assimetria actigráfica (AAI) calculado entre os membros afetados e não afetados.

Os resultados clínicos secundários resumidos incluem: movimentos de espelho, questionário de experiência de uso da mão para crianças (CHEQ), teste de função manual de Jebsen Taylor, teste de caixas e blocos (BBT), escala de expectativas de tratamento de Stanford (SETS), escala de suporte social para crianças e adolescentes ( CASSS), Questionário de Solidão e Insatisfação Social (LSDQ), PedsQL-CP, Sinais Vitais CNS, Escala de Participação de Crianças e Adolescentes (CASP), Medida de Resultado Parental APSP (POM) e Índice de Utilidades de Saúde (HUI).

Segurança e Tolerabilidade. Um conselho experiente de segurança e monitoramento de dados será estabelecido. O resultado adverso primário para ETCC é qualquer diminuição na função de qualquer extremidade superior, rastreada por medidas uni e bimanuais. Uma avaliação estabelecida de segurança e tolerabilidade tDCS (TST) será realizada nos dias 1, 5 e 10 em todos os indivíduos. Somente pessoal treinado administrará tratamentos sob a aprovação e certificação de membros experientes da equipe de estimulação cerebral. Todas as intervenções de tDCS ocorrerão em um ambiente hospitalar com acesso imediato a cuidados médicos no caso improvável de necessidade de cuidados. Quaisquer possíveis eventos adversos são imediatamente relatados ao local e aos investigadores principais, monitor de segurança do DSMB e conselhos de ética. Para quaisquer eventos adversos potencialmente graves, os tratamentos serão suspensos enquanto se aguardam as decisões acima.

Resultados da Neuroplasticidade. Para cada componente abaixo, espera-se que a mudança no resultado primário favoreça o aumento do controle motor no hemisfério lesionado associado a melhorias funcionais. Todos os sites irão capturar dados de neuroimagem de acordo com protocolos correspondentes. Somente os locais de Alberta concluirão as medidas robóticas TMS e KINARM.

A. MRI: Conectividade e química. As imagens serão adquiridas em scanners de pesquisa 3T dedicados em centros usando protocolos padronizados dentro de redes de neuroimagem estabelecidas. A imagem de linha de base será realizada dentro de 4 semanas após a intervenção. A imagem pós-intervenção será realizada 5-7 dias após o último dia de tratamento e 6 meses após o tratamento. O tempo de varredura será de aproximadamente 60 minutos. Imagens anatômicas seguindo protocolos de AVC perinatal estabelecidos incluem sequências anatômicas 3D BRAVO ponderadas em T1 e T2. Para a tarefa fMRI, os sujeitos realizarão a contração da mão afetada e da mão não afetada em um projeto relacionado ao evento. Em resposta a uma sugestão, os participantes apertarão um bulbo cheio de ar conectado a um transdutor de pressão que quantifica a pressão de preensão. Uma cruz de fixação estática indicará para parar e descansar por 14 segundos. A atividade cerebral em resposta a cada movimento da mão será determinada usando SPM12 empregando um Modelo Linear Geral. O registro das imagens anatômicas de cada participante será realizado usando campos de deformação reversa da segmentação do SPM. Os resultados incluem a extensão da ativação da resposta dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD), locais de pico e índice de lateralidade M1 (LI). Para aquisição de ressonância magnética em estado de repouso, as crianças serão instruídas a ficar deitadas com os olhos abertos. Os sinais fMRI BOLD em estado de repouso serão extraídos de cada M1 e outras áreas de interesse, conforme definido acima, com correlação cruzada temporal. Os coeficientes de correlação serão transformados por Fisher e inseridos em um Modelo Linear Geral de efeitos aleatórios consistente com métodos validados. Os resultados incluem conectividade intra-hemisférica (M1-S1) e inter-hemisférica (M1-M1). Para a conectividade da substância branca, a imagem do tensor de difusão incluirá 60 direções (valores b= 0,2000s/mm2). O tamanho do voxel é 2,5 mm isotrópico. Os mapas de anisotropia fracionária (FA), FA codificados por cores, ADC e b0 serão todos gerados no MRTrix3. Uma abordagem multi-ROI gerará áreas de interesse usando tratografia probabilística. Os resultados irão expandir a experiência anterior em interrogar os tratos corticospinal, somatossensorial e transcaloso. As concentrações de metabólitos em M1 bilateral serão medidas via espectroscopia de ressonância magnética (MRS), fornecendo informações sobre a saúde neuronal e da membrana celular, metabolismo energético, saúde das células gliais e neurotransmissores excitatórios. Dados preliminares da APSP demonstraram a viabilidade desses métodos em crianças com AVC perinatal. Especialistas em neuroimagem estabelecidos garantirão a comparabilidade ideal entre os centros de acordo com protocolos predefinidos. O sistema centralizado de repositório de imagens do Stroke Imaging Lab for Children (SILC) apoiado pela Brain Canada usará protocolos e sistemas estabelecidos (BrainCode) para transferência online anônima de imagens de e para os investigadores do local.

B. TMS: Mapeamento de motores robóticos. Os estudos de EMT ocorrerão no Laboratório de Estimulação Cerebral Pediátrica da ACH, uma instalação de última geração para crianças que concluiu >3 milhões de estimulações em >280 crianças (Zewdie, inédito) sem complicações. Os investigadores são o primeiro centro pediátrico do mundo com o Axilum TMS Robot72 e desenvolveram uma técnica de mapeamento motor rápido (ver Figura 2). Usando ressonância magnética anatômica de cada sujeito e neuronavegação (Brainsight2), uma grade de 10x10 com espaçamento de 7 mm será colocada sobre M1. Um protocolo de mapeamento rápido desenvolvido recentemente (4 estimulações por site) obterá valores médios de MEP para cada site ativo. O robô permite direcionamento preciso com correção de movimento em tempo real e mapeamento rápido. O resultado primário do TMS será a área sob a curva de mapas de calor personalizados do córtex motor contralesional. Múltiplos músculos da extremidade superior serão mapeados simultaneamente de ambos os hemisférios, incluindo projeções ipsilaterais dedicadas do hemisfério contralesional. Os resultados primários são área do mapa motor, volume e centro de gravidade. Medidas adicionais de TMS incluirão arranjo do trato corticoespinhal, limiares motores, latência MEP e período de silêncio cortical. Os investigadores demonstraram com sucesso esses métodos em crianças com AVC.

C. Robô KINARM: Função sensório-motora. O exoesqueleto KINARM (Instrumento Cinesiológico para Movimento de Alcance Normal e Alterado) modificado para crianças avaliará os movimentos dos membros no ombro e cotovelo. Uma avaliação padronizada e validada da função sensório-motora incluirá três tarefas: detecção de posição por meio de uma tarefa de correspondência de posição, cinestesia e alcance guiado visualmente. Os investigadores demonstraram a capacidade dessas avaliações para demonstrar elementos específicos da função sensório-motora desordenada (50 AVC perinatal, 150 crianças saudáveis), incluindo resultados de senso de posição, cinestesia e disfunção motora do membro "não afetado". Os resultados primários serão o senso de posição durante uma tarefa de correspondência de posição e comprometimento motor bilateral usando uma tarefa de alcance guiada visualmente. Os investigadores acabaram de instalar um KINARM pediátrico dedicado no Alberta Children's Hospital, onde atenderão todos os pacientes de Alberta.