Stimulatie voor perinatale beroerte Optimalisatie van hersteltrajecten (SPORT)

Doel 1: Vaststellen van het vermogen van tDCS om de motorische functie te verbeteren bij kinderen met een perinatale beroerte.

Hypothese: Toevoeging van tDCS aan intensieve motorische leertherapie bij kinderen met perinatale beroerte en hemiparese zal de kans op het bereiken van klinisch significante winst in functie vergroten.

Doel 2: Begrijp de ontwikkelingsmotorische neurofysiologie van perinatale beroerte en de veranderingen die optreden tijdens intensief motorisch leren en de effecten van tDCS.

Hypothese: Therapie-geïnduceerde functionele verbeteringen worden in verband gebracht met verhoogde motorische controle in de hemisfeer met laesie (beroerte), zoals gemeten door: (a) vergroting van de motorische kaarten van de hemisfeer met laesie (robotische TMS), (b) verhoogde functionele connectiviteit tussen motorische en sensorische cortices met laesie (rsfMRI), (c) versterkte correlaties tussen beschadigde motorische cortex NAA en klinische functie (MRS), en (d) verbeterd positiegevoel van de aangedane bovenste extremiteit (KINARM-robot)

Methoden Dit is een multicenter, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde, dubbelblinde, fase III klinische studie.

Bevolking. Deelnemers worden geworven via gevestigde programma's door deskundige onderzoeksteams op 4 locaties. Voor Calgary (Alberta Children's Hospital) en Edmonton (Stollery Children's Hospital en Glenrose Rehabilitation Hospital) zullen proefpersonen worden geïdentificeerd via het Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); een populatiegebaseerd onderzoekscohort van >1000 MRI-bevestigde proefpersonen met een perinatale beroerte met een bewezen staat van dienst op het gebied van rekrutering voor klinische onderzoeken71. Proefpersonen uit Toronto zullen worden gerekruteerd uit gevestigde CP-onderzoekscohorten in het Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Alle vestigingen hebben klinische onderzoeksprogramma's opgezet op het gebied van CP in de kindertijd en hebben ervaring met het uitvoeren van relevante interventies, waaronder op kampen gebaseerde intensieve motorische leerprogramma's.

Intensief motorisch leerkamp. Deelnemers zullen kindgerichte, leeftijdsgeschikte, doelgerichte intensieve motorische leerkampen van 2 weken voltooien (zomers van 2017, 2018 en 2019). Dit zijn programma's van een hele dag in door collega's ondersteunde omgevingen. Alle sites hebben ervaring met dergelijke motorische leerinterventies. De getrouwheid van alle interventies zal worden vergemakkelijkt door gestandaardiseerde werkprocedures, video-opnamen en geplande locatiebezoeken. CIMT tijdens de eerste week wordt gevolgd door bimanuele therapie tijdens de tweede. Taken zullen worden ingedeeld en geselecteerd op basis van relatieve functie met toenemende complexiteit over het hele spectrum. Taken zullen zowel symmetrisch als asymmetrisch zijn, afgestemd op vooraf gestelde doelen en bij de leeftijd passende activiteiten van het dagelijks leven en individuele interesses. Intensief motorisch leren zal worden gefocust binnen 2 uur per dag van doelgerichte therapie die 1:1 werkt met een speciale OT. De overige uren zijn inclusief grove motoriek (1,5), groepsmotoriek (1,5), lunch (1), borrel (0,5x2) en funbreaks (0,5). Totale dosis is dus 7,5 uur per dag (75 uur totaal). Deze activiteiten omvatten motorische activiteiten van de bovenste ledematen die gericht zijn op algemene activiteiten van het dagelijks leven in plaats van op individuele doelen. Na de interventie van 10 dagen krijgen de kinderen gedurende 6 maanden een gestructureerd thuisprogramma op basis van dezelfde principes met doorlopende ondersteuning van een therapeut indien nodig in de vorm van telefoontjes, surveillance en documentatie (logboek van het thuisprogramma).

Randomisatie en blindering. Randomisatie vindt plaats in gepermuteerde blokken van 2 om een ​​gelijkmatige verdeling binnen sites te garanderen. Het verbergen van randomisatie zal worden bereikt met behulp van online methoden. Na het inschakelen van tDCS, zullen degenen die zijn gerandomiseerd naar sham hun machine na 30 seconden automatisch laten aflopen, terwijl degenen die zijn gerandomiseerd naar actieve behandeling op 1,0 mA blijven. Alle proefpersonen zullen dezelfde sensaties ervaren en dergelijke schaamte is bewezen effectief, ook bij kinderen131. Behandeltherapeuten, uitkomstbeoordelaars, ouders en kinderen zijn blind voor de toewijzing van behandelingen. Na dag 1 en dag 10 van de tDCS-sessie wordt de deelnemers gevraagd om eerst te raden welke behandeling ze hebben gekregen: echt, nep of geen idee en waarom. Als ze geen idee kiezen, wordt hen gevraagd om alleen tussen echt en nep te kiezen en hun redenen op te geven.

Interventie: tDCS. De primaire interventie is kathodische (remmende) tDCS over de contralesionale M1. De grondgedachte omvat bewijs uit een fase 1-studie (Kirton 2016, ingediend), fase 2 rTMS-studie, pediatrische tDCS-motorische leerstudie evenals volwassen beroerte rTMS- en tDCS-studies en dierstudies met ontwikkelingsstoornissen. Remmende stimulatie over intacte, contralesionale hersenen maximaliseert ook de veiligheid met een meer voorspelbare verdeling van tDCS-stromen. Op basis van eerdere studies van kathodische tDCS bij motorisch leren, revalidatie na een beroerte bij volwassenen en studies van elektrodemontages bij beroerte en kinderen140, zullen de volgende methoden worden gebruikt. Zachte, vervangbare elektroden van 25 cm2 (Soterix, NYC) worden op schone, droge delen van de hoofdhuid geplaatst. De kathode zal over de contralesionale M1 worden geplaatst, nauwkeurig in kaart gebracht voor elke patiënt met behulp van neuronavigated (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) MRI-TMS co-registratie over de hotspot voor de contralaterale eerste dorsale interossale spier. In overeenstemming met eerdere onderzoeken naar tDCS-beroerte, zal de referentie-elektrode over de contralaterale baan worden geplaatst. De stroomgestuurde modelstimulator (Soterix, NYC) zal gedurende 30 seconden automatisch langzaam opvoeren tot de behandelstroom van 1,0 mA. tDCS of sham zal elke dag worden toegediend tijdens de eerste 30 minuten van de dagelijkse 1:1 therapiesessies. Mede-onderzoekers met ervaring in pediatrische tDCS zullen on-site training en voortdurende kwaliteitsborging uitvoeren volgens standaard operationele procedures.

Klinische resultaten: motorische functie. Deskundige co-onderzoekers hebben een rigoureuze benadering van de beoordeling van motorische uitkomsten ontworpen, waarmee enkele van de beperkingen van bestaande hemiparetische CP-onderzoeken zijn overwonnen. Multidimensionale evaluaties zullen de lichaamsstructuur en -functie, activiteits- en participatiedomeinen van de WHO International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) beoordelen. Instrumenten met gevestigde klinimetrische eigenschappen werden geselecteerd om verschillende functies van de bovenste ledematen te evalueren die relevant zijn voor het dagelijks leven van kinderen. Maatregelen moesten zowel kind-/gezinsvriendelijk als tijdgevoelig zijn. De onderzoekers zullen de uni- en bilaterale functie meten voor normatieve gegevens, evaluatie van bimanuele functies en veiligheid (inclusief screening op veranderingen in de onaangetaste handfunctie). Tests zullen worden uitgevoerd door dezelfde ervaren, geblindeerde, niet-behandelende site OT en op video opgenomen voor kwaliteitsborging en offline analyse. Motorische uitkomsten worden gemeten bij baseline en 1 week, 2 maanden en 6 maanden na de interventie.

A. Primair doel motorisch resultaat: assisterende handbeoordeling (AHA). Dit is de gevestigde standaard voor de objectieve kwantificering van de bilaterale handfunctie bij kinderen met hemiparetische CP. Deze door Rasch gebouwde evaluatie bevat het sterkste bewijs van interbeoordelaars-, intrabeoordelaars- en test-hertestbetrouwbaarheid, testvaliditeit en reactievermogen op verandering voor bimanuele taken bij hemiparetische CP-kinderen binnen deze leeftijdscategorie. Gevoeligheid voor verandering en uitstekende klinimetrische eigenschappen zijn vastgesteld in meerdere pediatrische hemiparetische CP klinische onderzoeken. Getrainde therapeuten hebben met succes meer dan 100 AHA-metingen uitgevoerd in eerdere onderzoeken zonder beperkingen en met robuuste gegevens.

B. Primair subjectief motorisch resultaat: Canadian Occupational Performance Measure (COPM). Geïndividualiseerde, gezinsgerichte tool die door kinderen en gezinnen ervaren problemen in zelfzorg, productiviteit (school) en activiteiten identificeert. Dergelijke subjectieve maatstaven zijn essentieel in hemiparetische CP-onderzoeken. Gevalideerd voor deze leeftijden en dergelijke onderzoeken, was de COPM een robuuste maatstaf in eerdere onderzoeken naar perinatale beroerte. De onderzoekers hebben onlangs gekarakteriseerd hoe COPM-doelen worden gesteld in deze populatie en hun relatie tot succes (Haspels et al, niet gepubliceerd).

C. Nieuwe real-life motorische uitkomst: Actigrafie. Geen enkele bestaande motorische uitkomstmaat kan continu gebruik van de bovenste extremiteiten tijdens normale activiteiten kwantificeren. De onderzoekers stellen voor om deze beperking te omzeilen met behulp van actigrafie. Lichtgewicht polsversnellingsmeters kunnen voortdurend subtiele bewegingen meten en opslaan. Dergelijke systemen kunnen bewegingen van gehandicapte personen volgen, inclusief die met CP145. Deelnemers zullen bilateraal worden uitgerust met actiwatches (MotionWatch) om gemiddelde bewegingen elke 2 seconden te registreren gedurende 48 uur tijdvakken (baseline, 1 week, 2 maanden, 6 maanden) en continu tijdens de interventiefase van 2 weken. Een standaarddagboek registreert slaap/waakpatronen en activiteiten. Belangrijk is dat de onderzoekers dit bilateraal zullen doen (2 horloges) om de primaire uitkomst te genereren van een actigrafische asymmetrie-index (AAI) berekend tussen de aangedane en niet-aangedane ledematen.

Secundaire klinische resultaten zijn samengevat: Spiegelbewegingen, Children's Hand-Use Experience Questionnaire (CHEQ), Jebsen Taylor Test of Hand Function, Box and Blocks Test (BBT), Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS), Child and Adolescent Social Support Scale ( CASSS), Loneliness and Social Dissatisfaction Questionnaire (LSDQ), PedsQL-CP, CNS Vital tekenen, Child and Adolescent Scale of Participation (CASP), APSP parental outcome measure (POM) en Health Utilities Index (HUI).

Veiligheid en verdraagzaamheid. Er zal een ervaren raad voor gegevensveiligheid en toezicht worden opgericht. Primair ongunstig resultaat voor tDCS is elke afname in functie van een van de bovenste extremiteiten, gescreend door zowel uni- als bi-manuele maatregelen. Op dag 1, 5 en 10 zal voor alle proefpersonen een vastgestelde tDCS-veiligheids- en verdraagbaarheidsevaluatie (TST) worden uitgevoerd. Alleen getraind personeel zal behandelingen toedienen onder de goedkeuring en certificering van ervaren teamleden voor hersenstimulatie. Alle tDCS-interventies vinden plaats in een ziekenhuisomgeving met onmiddellijke toegang tot medische zorg in het onwaarschijnlijke geval dat zorg nodig is. Alle mogelijke bijwerkingen worden onmiddellijk gemeld aan de locatie en de hoofdonderzoekers, de DSMB-veiligheidsmonitor en ethische commissies. Voor mogelijk ernstige bijwerkingen zullen behandelingen worden opgeschort in afwachting van beslissingen van het bovenstaande.

Uitkomsten neuroplasticiteit. Voor elk onderdeel hieronder wordt verwacht dat een verandering in het primaire resultaat leidt tot een grotere motorische controle in de hemisfeer met laesie, wat gepaard gaat met functionele verbeteringen. Alle sites zullen neuroimaging-gegevens vastleggen volgens overeenkomende protocollen. Alleen vestigingen in Alberta zullen de TMS- en KINARM-robotmaatregelen voltooien.

A. MRI: connectiviteit en chemie. Beelden zullen worden verkregen op speciale 3T-onderzoeksscanners in centra met behulp van gestandaardiseerde protocollen binnen gevestigde neuroimaging-netwerken. Baseline-beeldvorming wordt binnen 4 weken na de interventie uitgevoerd. Beeldvorming na de interventie zal 5-7 dagen na de laatste dag van de behandeling en 6 maanden na de behandeling worden uitgevoerd. De scantijd is ongeveer 60 minuten. Anatomische beeldvorming volgens vastgestelde protocollen voor perinatale beroerte omvat T1- en T2-gewogen 3D BRAVO anatomische sequenties. Voor fMRI-taak zullen proefpersonen samentrekking van de aangedane hand en de niet-aangedane hand uitvoeren in een gebeurtenisgerelateerd ontwerp. Als reactie op een signaal knijpen deelnemers in een met lucht gevulde bol die is bevestigd aan een druktransducer die de grijpdruk kwantificeert. Een statisch fixatiekruis geeft aan om te stoppen en 14 seconden te rusten. Hersenactiviteit als reactie op elke handbeweging zal worden bepaald met behulp van SPM12 door gebruik te maken van een algemeen lineair model. Registratie op de anatomische beelden van elke deelnemer zal worden uitgevoerd met behulp van omgekeerde vervormingsvelden van SPM-segmentatie. Uitkomsten zijn onder meer de mate van activering van de bloedzuurstofniveau-afhankelijke respons (BOLD), pieklocaties en M1-lateraliteitsindex (LI). Voor MRI-opname in rusttoestand zullen kinderen worden geïnstrueerd om stil te liggen met de ogen open. Rusttoestand fMRI BOLD-signalen zullen worden geëxtraheerd uit elke M1 en andere interessegebieden zoals hierboven gedefinieerd met tijdelijke kruiscorrelatie. Correlatiecoëfficiënten worden door Fisher getransformeerd en ingevoerd in een algemeen lineair model met willekeurige effecten, consistent met gevalideerde methoden. Resultaten omvatten intrahemisferische (M1-S1) en interhemisferische (M1-M1) connectiviteit. Voor connectiviteit met witte stof zal diffusietensorbeeldvorming 60 richtingen omvatten (b-waarden= 0,2000s/mm2). Voxelgrootte is 2,5 mm isotroop. Fractionele anisotropie (FA), kleurgecodeerde FA-, ADC- en b0-kaarten worden allemaal gegenereerd in MRTrix3. Een multi-ROI-benadering zal interessegebieden genereren met behulp van probabilistische tractografie. De resultaten zullen eerdere ervaringen met het ondervragen van corticospinale, somatosensorische en transcallosale banen vergroten. Metabolietconcentraties in bilaterale M1 zullen worden gemeten via magnetische resonantiespectroscopie (MRS), wat informatie oplevert over de gezondheid van neuronen en celmembranen, het energiemetabolisme, de gezondheid van gliacellen en prikkelende neurotransmitters. Voorlopige gegevens van de APSP hebben de haalbaarheid van deze methoden aangetoond bij kinderen met een perinatale beroerte. Gevestigde neuroimaging-experts zorgen voor optimale vergelijkbaarheid tussen centra volgens vooraf gedefinieerde protocollen. Het gecentraliseerde opslagsysteem voor beeldvorming van het Stroke Imaging Lab for Children (SILC), ondersteund door Brain Canada, zal gevestigde protocollen en systemen (BrainCode) gebruiken voor geanonimiseerde online overdracht van beelden van en naar locatie-onderzoekers.

B. TMS: Robotic motor mapping. TMS-onderzoeken zullen plaatsvinden in het ACH Paediatric Brain Stimulation Laboratory, een ultramoderne, kindvriendelijke faciliteit die zonder complicaties meer dan 3 miljoen stimulaties bij meer dan 280 kinderen heeft voltooid (Zewdie, niet gepubliceerd). De onderzoekers zijn het eerste pediatrische centrum ter wereld met de Axilum TMS Robot72 en hebben een snelle motormappingtechniek ontwikkeld (zie afbeelding 2). Met behulp van de anatomische MRI en neuronavigatie (Brainsight2) van elke proefpersoon wordt een raster van 10x10 met een tussenruimte van 7 mm over M1 geplaatst. Een recent ontwikkeld protocol voor snelle mapping (4 stimulaties per site) zal gemiddelde MEP-waarden voor elke actieve site verkrijgen. De robot maakt nauwkeurig richten mogelijk met real-time bewegingscorrectie en snel in kaart brengen. Het primaire TMS-resultaat zal het gebied onder de curve zijn van op maat gemaakte warmtekaarten van de contralesionale motorcortex. Meerdere spieren van de bovenste ledematen worden gelijktijdig in kaart gebracht vanuit beide hemisferen, inclusief speciale ipsilaterale projecties van de contralesionale hemisfeer. Primaire uitkomsten zijn het gebied van de motorkaart, het volume en het zwaartepunt. Aanvullende TMS-maatregelen omvatten de opstelling van het corticospinale kanaal, motordrempels, MEP-latentie en corticale stille periode. De onderzoekers hebben deze methoden met succes aangetoond bij kinderen met een beroerte.

C. KINARM-robot: sensomotorische functie. Het KINARM-exoskelet (Kinesiologisch instrument voor normale en gewijzigde reikbewegingen), aangepast voor kinderen, beoordeelt de bewegingen van ledematen bij de schouder en elleboog. Een gestandaardiseerde, gevalideerde beoordeling van de sensomotorische functie omvat drie taken: positiewaarneming via een taak voor het matchen van posities, kinesthesie en visueel geleid reiken. De onderzoekers hebben het vermogen van deze beoordelingen aangetoond om specifieke elementen van een verstoorde sensomotorische functie (50 perinatale beroerte, 150 gezonde kinderen) aan te tonen, waaronder uitkomsten van positiegevoel, kinesthesie en motorische disfunctie van de "onaangetaste" ledemaat. Primaire uitkomsten zijn positiegevoel tijdens een positie-matchtaak en bilaterale motorische stoornissen bij gebruik van een visueel geleide reiktaak. De onderzoekers hebben zojuist een speciale pediatrische KINARM geïnstalleerd in het Alberta Children's Hospital, waar alle proefpersonen uit Alberta aanwezig zullen zijn.