Stimulering for perinatalt slag som optimaliserer utvinningsbaner (SPORT)

Mål 1: Etablere evnen til tDCS til å forbedre motorisk funksjon hos barn med perinatalt slag.

Hypotese: Tillegg av tDCS til intensiv motorisk læringsterapi hos barn med perinatalt hjerneslag og hemiparese vil øke sannsynligheten for å oppnå klinisk signifikante gevinster i funksjon.

Mål 2: Forstå utviklingsmotorisk nevrofysiologi ved perinatalt slag og endringene som skjer under intensiv motorisk læring og effektene av tDCS.

Hypotese: Terapi-induserte funksjonsforbedringer er assosiert med økt motorisk kontroll i den skadede (slag) hemisfæren målt ved: (a) utvidelse av skadet hemisfære motorkart (robotisk TMS), (b) økt funksjonell tilkobling mellom skadede motoriske og sensoriske cortex (rsfMRI), (c) styrket korrelasjon mellom skadet motorisk cortex NAA og klinisk funksjon (MRS), og (d) forbedret posisjonsfølelse av den berørte øvre ekstremitet (KINARM-robot)

Metoder Dette er en multisenter, randomisert, sham-kontrollert, dobbeltblind fase III klinisk studie.

Befolkning. Deltakerne vil bli rekruttert gjennom etablerte programmer av ekspertetterforskningsteam på 4 steder. For Calgary (Alberta Children's Hospital) og Edmonton (Stollery Children's Hospital og Glenrose Rehabilitation Hospital), vil emner bli identifisert via Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); en populasjonsbasert forskningskohort på >1000 MR-bekreftede perinatale hjerneslag med en dokumentert merittliste for rekruttering til kliniske studier71. Toronto-fag vil bli rekruttert fra etablerte CP-forskningskohorter ved Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Alle nettstedene har etablert kliniske forskningsprogrammer i barndoms CP og erfaring med å kjøre relevante intervensjoner, inkludert leirbaserte intensive motoriske læringsprogrammer.

Intensiv motorisk læringsleir. Deltakerne vil gjennomføre barnesentrerte, alderstilpassede, målrettede 2-ukers intensive motoriske læringsleirer (somrene 2017, 2018 og 2019). Dette vil være heldagsprogrammer i peer-støttede miljøer. Alle steder har erfaring med slike motoriske læringsintervensjoner. Troverdigheten til alle intervensjoner vil bli tilrettelagt av standardiserte operasjonsprosedyrer, videoopptak og planlagte besøk på stedet. CIMT i løpet av den første uken vil bli fulgt av bimanuell terapi i løpet av den andre. Oppgaver vil bli gradert og valgt etter relativ funksjon med økende kompleksitet på tvers av spekteret. Oppgavene vil være både symmetriske og asymmetriske, rettet mot forhåndsdefinerte mål og alderstilpassede aktiviteter i dagliglivet og individuelle interesser. Intensiv motorisk læring vil bli fokusert innen 2 timer hver dag etter målrettet terapi som arbeider 1:1 med en dedikert OT. De resterende timene vil inkludere grovmotorikk (1,5), gruppemotorikk (1,5), lunsj (1), sosial matbit (0,5x2) og morsomme pauser (0,5). Total dose er derfor 7,5 timer per dag (75 timer totalt). Disse aktivitetene inkluderer motoriske aktiviteter i øvre lemmer fokusert på generelle aktiviteter i dagliglivet i stedet for individuelle mål. Etter 10 dagers intervensjon vil barna få et strukturert hjemmeprogram basert på samme prinsipper med løpende terapeutstøtte ved behov i form av telefonsamtaler, overvåking og dokumentasjon (hjemmeprogramlogg) i 6 måneder.

Randomisering og blinding. Randomisering vil skje i permuterte blokker på 2 for å sikre jevn distribusjon innenfor nettsteder. Skjuling av randomisering vil bli oppnådd ved bruk av nettbaserte metoder. Etter å ha slått på tDCS, vil de som er randomisert til sham automatisk rampe ned etter 30 sekunder, mens de som er randomisert til aktiv behandling vil forbli på 1,0 mA. Alle forsøkspersoner vil oppleve de samme følelsene, og slik skam har vist seg å være effektiv, også hos barn131. Behandlende terapeuter, resultatbedømmere, foreldre og barn er blindet for behandlingstildeling. Etter dag 1 og dag 10 tDCS-økt, vil deltakerne først bli bedt om å gjette hvilken behandling de fikk: ekte, falsk eller ingen anelse og hvorfor. Hvis de velger ingen anelse, vil de bli bedt om å bare velge mellom ekte og falsk og gi sine grunner.

Intervensjon: tDCS. Den primære intervensjonen vil være katodisk (hemmende) tDCS over den kontralesjonelle M1. Begrunnelsen inkluderer bevis fra en fase 1-studie (Kirton 2016, innsendt), fase 2 rTMS-studie, pediatrisk tDCS-motorisk læringsforsøk samt rTMS- og tDCS-forsøk på voksen hjerneslag og utviklingsdyrestudier. Hemmende stimulering over intakt, kontralesjonell hjerne maksimerer også sikkerheten med mer forutsigbar fordeling av tDCS-strømmer. Basert på tidligere studier av katodisk tDCS i motorisk læring, hjerneslagrehabilitering for voksne og studier av elektrodemontering hos hjerneslag og barn140, vil følgende metoder bli brukt. Myke, utskiftbare 25 cm2 elektroder (Soterix, NYC) vil bli plassert på rene, tørre områder av hodebunnen. Katoden vil bli plassert over den kontralesjonelle M1, nøyaktig kartlagt for hver pasient ved hjelp av neuronavigert (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) MRI-TMS-samregistrering over hotspot for den kontralaterale første dorsal interosseous muskelen. I samsvar med tidligere tDCS-slagstudier vil referanseelektroden plasseres over den kontralaterale bane. Den strømstyrte modellstimulatoren (Soterix, NYC) vil automatisk øke sakte over 30 sekunder til behandlingsstrømmen på 1,0 mA. tDCS eller sham vil bli administrert hver dag i løpet av de første 30 minuttene av de daglige 1:1 terapiøktene. Medetterforskere med erfaring i pediatrisk tDCS vil utføre opplæring på stedet og kontinuerlig kvalitetssikring i henhold til standard driftsprosedyrer.

Kliniske utfall: Motorisk funksjon. Ekspertmedforskere har utviklet en streng tilnærming til vurdering av motorisk utfall, og har overvunnet noen av begrensningene ved eksisterende hemiparetiske CP-forsøk. Flerdimensjonale evalueringer vil vurdere kroppsstruktur og funksjon, aktivitets- og deltakelsesdomener i WHOs internasjonale klassifikasjon av funksjon, funksjonshemming og helse (ICF). Verktøy med etablerte klinimetriske egenskaper ble valgt for å evaluere ulike øvre ekstremitetsfunksjoner som er relevante for dagliglivet hos barn. Tiltak måtte være både barne-/familievennlige og tidssensitive. Etterforskerne skal måle uni- og bilateral funksjon for normative data, evaluering av bimanuelle funksjoner og sikkerhet (inkludert screening for endringer i upåvirket håndfunksjon). Tester vil bli utført av det samme erfarne, blindede, ikke-behandlede stedet OT og videofilmet for kvalitetssikring og offline-analyse. Motoriske utfall måles ved baseline og 1 uke, 2 måneder og 6 måneder etter intervensjon.

A. Primært mål motorisk utfall: Assisterende håndvurdering (AHA). Dette er den etablerte standarden for objektiv kvantifisering av bilateral håndfunksjon hos barn med hemiparetisk CP. Denne Rasch-bygde evalueringen bærer de sterkeste bevisene for inter-rater, intra-rater og test-retest reliabiliteter, test-validitet og respons på endringer for bimanuelle oppgaver hos hemiparetiske CP-barn innenfor denne aldersgruppen. Følsomhet for endringer og utmerkede klinimetriske egenskaper er etablert i flere kliniske hemiparetiske CP-studier hos barn. Trente terapeuter har vellykket utført >100 AHA-målinger i tidligere studier uten begrensninger og robuste data.

B. Primært subjektivt motorisk utfall: Canadian Occupational Performance Measure (COPM). Individualisert, familiesentrert verktøy som identifiserer barn og familie-opplevde vansker i egenomsorg, produktivitet (skole) og aktiviteter. Slike subjektive mål er avgjørende i hemiparetiske CP-forsøk. Validert for disse alderen og slike studier, var COPM et robust mål i tidligere forsøk med perinatale hjerneslag. Etterforskerne har nylig karakterisert hvordan COPM-mål settes i denne populasjonen og deres forhold til suksess (Haspels et al, upublisert).

C. Nytt motorisk resultat i det virkelige liv: Aktigrafi. Ingen eksisterende motoriske utfallsmål kan kvantifisere kontinuerlig bruk av overekstremiteter under normale aktiviteter. Etterforskerne foreslår å overvinne denne begrensningen ved å bruke aktigrafi. Lette håndleddsakselerometre kan hele tiden måle og lagre subtile bevegelser. Slike systemer kan spore bevegelser hos funksjonshemmede personer, inkludert de med CP145. Deltakerne vil bli utstyrt bilateralt med actiwatches (MotionWatch) for å registrere gjennomsnittlige bevegelser hvert 2. sekund i 48 timers tidsepoker (grunnlinje, 1 uke, 2 måneder, 6 måneder) så vel som kontinuerlig i løpet av 2 ukers intervensjonsfase. En standard dagbok vil registrere søvn/våkne mønstre og aktiviteter. Viktigere, etterforskerne vil gjøre dette bilateralt (2 klokker) for å generere det primære resultatet av en aktigrafisk asymmetriindeks (AAI) beregnet mellom de berørte og upåvirkede lemmer.

Sekundære kliniske resultater som er oppsummert inkluderer: Speilbevegelser, Barns Hand-Use Experience Questionnaire (CHEQ), Jebsen Taylor Test av håndfunksjon, Box and Blocks Test (BBT), Stanford Expectations of Treatment Scale (SETS), Child and Adolescent Social Support Scale ( CASSS), Spørreskjema for ensomhet og sosial misnøye (LSDQ), PedsQL-CP, CNS Vitale tegn, Child and Adolescent Scale of Participation (CASP), APSP foreldreresultatmål (POM) og Health Utilities Index (HUI).

Sikkerhet og toleranse. Et erfarent datasikkerhets- og overvåkingsstyre vil bli etablert. Primært uønsket resultat for tDCS er enhver reduksjon i funksjon av begge øvre ekstremiteter, screenet for både uni- og bi-manuelle tiltak. En etablert tDCS Safety and Tolerability Evaluation (TST) vil bli utført på dag 1, 5 og 10 for alle fag. Kun utdannet personell vil administrere behandlinger under godkjenning og sertifisering fra erfarne hjernestimuleringsteammedlemmer. Alle tDCS-intervensjoner vil skje innenfor et sykehusmiljø med umiddelbar tilgang til medisinsk behandling i det usannsynlige tilfellet behandling er nødvendig. Eventuelle potensielle uønskede hendelser rapporteres umiddelbart til nettstedet og hovedetterforskerne, DSMB-sikkerhetsmonitoren og etiske instanser. For alle potensielt alvorlige uønskede hendelser, vil behandlinger bli suspendert i påvente av avgjørelser av ovennevnte.

Nevroplastisitetsutfall. For hver komponent nedenfor forventes endring i det primære resultatet å favorisere økt motorisk kontroll i den skadede halvkulen assosiert med funksjonelle forbedringer. Alle nettsteder vil fange nevroavbildningsdata i henhold til matchede protokoller. Bare Alberta-nettsteder vil fullføre robottiltakene TMS og KINARM.

A. MR: Tilkobling og kjemi. Bilder vil bli innhentet på dedikerte 3T-forskningsskannere på tvers av sentre ved bruk av standardiserte protokoller innenfor etablerte nevroimaging-nettverk. Baseline avbildning vil bli utført innen 4 uker etter intervensjon. Bildediagnostikk etter intervensjon vil bli utført 5-7 dager etter siste behandlingsdag og 6 måneder etter behandling. Skannetiden vil være ~60 minutter. Anatomisk avbildning etter etablerte perinatale slagprotokoller inkluderer T1- og T2-vektede 3D BRAVO anatomiske sekvenser. For oppgave fMRI vil forsøkspersonene utføre sammentrekning av berørt hånd og upåvirket hånd i et hendelsesrelatert design. Som svar på et signal, vil deltakerne klemme en luftfylt pære festet til en trykktransduser som kvantifiserer grepstrykket. Et statisk fikseringskryss vil indikere å stoppe og hvile i 14 sekunder. Hjerneaktivitet som svar på hver håndbevegelse vil bli bestemt ved å bruke SPM12 ved å bruke en generell lineær modell. Registrering til hver deltakers anatomiske bilder vil bli utført ved bruk av omvendte deformasjonsfelt fra SPM-segmentering. Resultatene inkluderer omfanget av blodoksygennivåavhengig respons (FET) aktivering, toppplasseringer og M1 lateralitetsindeks (LI). For MR-innsamling i hviletilstand vil barn bli bedt om å ligge stille med åpne øyne. Hviletilstand fMRI BOLD-signaler vil bli ekstrahert fra hver M1 og andre områder av interesse som definert ovenfor med tidsmessig krysskorrelasjon. Korrelasjonskoeffisienter vil Fisher transformeres og legges inn i en tilfeldig effekt Generell Lineær Modell i samsvar med validerte metoder. Utfall inkluderer intrahemisfærisk (M1-S1) og interhemisfærisk (M1-M1) tilkobling. For tilkobling av hvit substans vil diffusjonstensoravbildning inkludere 60 retninger (b-verdier= 0,2000s/mm2). Voxel-størrelsen er 2,5 mm isotropisk. Fraksjonell anisotropi (FA), fargekodet-FA, ADC og b0-kart vil alle bli generert i MRTrix3. En multi-ROI-tilnærming vil generere områder av interesse ved bruk av sannsynlig traktografi. Resultatene vil utvide tidligere erfaring med avhør av kortikospinal, somatosensoriske og transcallosale kanaler. Metabolittkonsentrasjoner i bilateral M1 vil bli målt via magnetisk resonansspektroskopi (MRS), som gir informasjon om nevronal og cellemembranhelse, energimetabolisme, helsen til gliaceller og eksitatoriske nevrotransmittere. Foreløpige data fra APSP har vist gjennomførbarheten av disse metodene hos barn med perinatalt hjerneslag. Etablerte nevroimaging-eksperter vil sikre optimal sammenlignbarhet mellom sentre i henhold til forhåndsdefinerte protokoller. Det sentraliserte bildelagringssystemet til Stroke Imaging Lab for Children (SILC) støttet av Brain Canada vil bruke etablerte protokoller og systemer (BrainCode) for anonymisert online overføring av bilder til og fra nettstedsetterforskere.

B. TMS: Robotmotorkartlegging. TMS-studier vil finne sted ved ACH Pediatric Brain Stimulation Laboratory, et toppmoderne, barnevennlig anlegg som har gjennomført >3 millioner stimuleringer hos >280 barn (Zewdie, upublisert) uten komplikasjoner. Etterforskerne er det første pediatriske senteret i verden med Axilum TMS Robot72 og har utviklet en rask motorkartleggingsteknikk (se figur 2). Ved å bruke hvert individs anatomiske MR og nevronavigasjon (Brainsight2), vil et 10x10 rutenett med 7 mm avstand plasseres over M1. En nylig utviklet rask kartleggingsprotokoll (4 stimuleringer per sted) vil oppnå gjennomsnittlige MEP-verdier for hvert aktivt sted. Roboten tillater presis målretting med sanntids bevegelseskorreksjon og rask kartlegging. Det primære TMS-resultatet vil være område-under-kurven av tilpassede varmekart av kontralesjonell motorisk cortex. Flere øvre ekstremitetsmuskler vil kartlegges samtidig fra begge hemisfærer, inkludert dedikerte ipsilaterale projeksjoner fra den kontralesjonelle halvkulen. Primære utfall er motorkartareal, volum og tyngdepunkt. Ytterligere TMS-tiltak vil inkludere kortikospinalkanalarrangement, motoriske terskler, MEP-latens og kortikal stille periode. Etterforskerne har med suksess demonstrert disse metodene hos barn med hjerneslag.

C. KINARM Robot: Sensorimotor funksjon. KINARM-eksoskjelettet (Kinesiological Instrument for Normal and Altered Reaching Movement) modifisert for barn vil vurdere lemmerbevegelser ved skulder og albue. En standardisert, validert vurdering av sansemotorisk funksjon vil omfatte tre oppgaver: posisjonsfølelse via en posisjonsmatchende oppgave, kinestesi og visuelt guidet rekkevidde. Etterforskerne har demonstrert evnen til disse vurderingene til å demonstrere spesifikke elementer av forstyrret sensorimotorisk funksjon (50 perinatalt slag, 150 friske barn) inkludert utfall av stillingssans, kinestesi og motorisk dysfunksjon av det "upåvirkede" lemmet. Primære utfall vil være posisjonsfølelse under en posisjonsmatchende oppgave og bilateral motorisk svekkelse ved bruk av en visuelt guidet rekkeviddeoppgave. Etterforskerne har nettopp installert en dedikert pediatrisk KINARM ved Alberta Children's Hospital hvor alle Alberta-fag vil delta.