Stimulation pour l'AVC périnatal Optimisation des trajectoires de récupération (SPORT)

Objectif 1 : Établir la capacité de la tDCS à améliorer la fonction motrice chez les enfants ayant subi un AVC périnatal.

Hypothèse : L'ajout de la tDCS à la thérapie d'apprentissage moteur intensif chez les enfants ayant subi un AVC périnatal et une hémiparésie augmentera la probabilité d'obtenir des gains fonctionnels cliniquement significatifs.

Objectif 2 : Comprendre la neurophysiologie motrice développementale de l'AVC périnatal et les changements qui se produisent au cours de l'apprentissage moteur intensif et les effets de la tDCS.

Hypothèse : les améliorations fonctionnelles induites par la thérapie sont associées à un contrôle moteur accru dans l'hémisphère lésé (accident vasculaire cérébral), tel que mesuré par : (a) l'élargissement des cartes motrices de l'hémisphère lésé (TMS robotique), (b) une connectivité fonctionnelle accrue entre les cortex moteur et sensoriel lésés (rsfMRI), (c) renforcement des corrélations entre le cortex moteur lésé NAA et la fonction clinique (MRS), et (d) amélioration du sens de la position du membre supérieur affecté (robot KINARM)

Méthodes Il s'agit d'un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé, contrôlé par simulation, en double aveugle.

Population. Les participants seront recrutés dans le cadre de programmes établis par des équipes d'enquêteurs experts sur 4 sites. Pour Calgary (Alberta Children's Hospital) et Edmonton (Stollery Children's Hospital et Glenrose Rehabilitation Hospital), les sujets seront identifiés via le projet Alberta Perinatal Stroke Project (APSP); une cohorte de recherche basée sur la population de plus de 1000 sujets d'AVC périnatal confirmés par IRM avec une expérience avérée de recrutement pour des essais cliniques71. Les sujets de Toronto seront recrutés à partir de cohortes de recherche sur la PC établies au Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital. Tous les sites ont mis en place des programmes de recherche clinique sur la PC infantile et ont l'expérience de la gestion d'interventions pertinentes, notamment des programmes d'apprentissage moteur intensif dans les camps.

Camp d'apprentissage moteur intensif. Les participants participeront à des camps d'apprentissage moteur intensif de 2 semaines centrés sur l'enfant, adaptés à leur âge et axés sur les objectifs (étés 2017, 2018 et 2019). Il s'agira de programmes d'une journée complète dans des environnements soutenus par des pairs. Tous les sites sont expérimentés dans de telles interventions d'apprentissage moteur. La fidélité de toutes les interventions sera facilitée par des procédures opérationnelles normalisées, des enregistrements vidéo et des visites de site programmées. La TCIM au cours de la première semaine sera suivie d'une thérapie bimanuelle au cours de la seconde. Les tâches seront classées et sélectionnées en fonction de leur fonction relative avec une complexité croissante dans tout le spectre. Les tâches seront à la fois symétriques et asymétriques, axées sur des objectifs prédéfinis et des activités adaptées à l'âge de la vie quotidienne et des intérêts individuels. L'apprentissage moteur intensif sera concentré dans les 2 heures chaque jour de thérapie axée sur les objectifs en travaillant 1: 1 avec un OT dédié. Les heures restantes comprendront la motricité globale (1,5), la motricité de groupe (1,5), le déjeuner (1), la collation sociale (0,5x2) et les pauses amusantes (0,5). La dose totale est donc de 7,5 heures par jour (75 heures au total). Ces activités comprennent des activités motrices des membres supérieurs axées sur les activités générales de la vie quotidienne plutôt que sur des objectifs individualisés. Après l'intervention de 10 jours, les enfants recevront un programme à domicile structuré basé sur les mêmes principes avec un soutien continu du thérapeute si nécessaire sous forme d'appels téléphoniques, de surveillance et de documentation (journal du programme à domicile) pendant 6 mois.

Randomisation et aveuglement. La randomisation se produira en blocs permutés de 2 pour assurer une distribution uniforme au sein des sites. La dissimulation de la randomisation sera réalisée à l'aide de méthodes en ligne. Après avoir activé le tDCS, ceux randomisés pour simuler verront leur machine ralentir automatiquement après 30 secondes tandis que ceux randomisés pour un traitement actif resteront à 1,0 mA. Tous les sujets éprouveront les mêmes sensations et une telle honte s'est avérée efficace, y compris chez les enfants131. Les thérapeutes traitants, les évaluateurs des résultats, les parents et les enfants ne sont pas informés de l'attribution du traitement. Après la session tDCS du jour 1 et du jour 10, les participants seront d'abord invités à deviner quel traitement ils ont reçu : réel, factice ou aucune idée et pourquoi. S'ils ne choisissent aucune idée, il leur sera alors demandé de choisir uniquement entre le vrai et le faux et d'en donner les raisons.

Intervention : tDCS. L'intervention primaire sera la tDCS cathodique (inhibitrice) sur le M1 contralésionnel. La justification comprend des preuves d'un essai de phase 1 (Kirton 2016, soumis), d'un essai de SMTr de phase 2, d'un essai d'apprentissage moteur tDCS pédiatrique ainsi que d'essais de rTMS et de tDCS chez l'adulte et d'études animales en développement. La stimulation inhibitrice sur le cerveau contralésionnel intact maximise également la sécurité avec une distribution plus prévisible des courants tDCS. Sur la base d'études antérieures sur la tDCS cathodique dans l'apprentissage moteur, la réadaptation de l'AVC chez l'adulte et les études de montages d'électrodes chez l'AVC et les enfants140, les méthodes suivantes seront employées. Des électrodes souples et remplaçables de 25 cm2 (Soterix, NYC) seront placées sur des zones propres et sèches du cuir chevelu. La cathode sera placée sur le M1 contralésionnel, cartographié avec précision pour chaque patient à l'aide d'un co-enregistrement IRM-TMS à navigation neuronale (Brainsight2, Rogue Research, Montréal QU) sur le point chaud du premier muscle interosseux dorsal controlatéral. Conformément aux précédentes études d'AVC tDCS, l'électrode de référence sera placée sur l'orbite controlatérale. Le stimulateur modèle à courant contrôlé (Soterix, NYC) augmentera automatiquement lentement en 30 secondes jusqu'au courant de traitement de 1,0 mA. tDCS ou simulacre sera administré chaque jour pendant les 30 premières minutes des séances quotidiennes de thérapie 1:1. Des co-investigateurs expérimentés en tDCS pédiatrique effectueront une formation sur site et une assurance qualité continue conformément aux procédures opérationnelles standard.

Résultats cliniques : fonction motrice. Des co-chercheurs experts ont conçu une approche rigoureuse de l'évaluation des résultats moteurs, surmontant certaines des limites des essais existants sur la PC hémiparétique. Les évaluations multidimensionnelles évalueront la structure et la fonction corporelles, les domaines d'activité et de participation de la Classification internationale du fonctionnement, du handicap et de la santé (CIF) de l'OMS. Des outils aux propriétés clinimétriques établies ont été sélectionnés pour évaluer diverses fonctions des membres supérieurs pertinentes pour la vie quotidienne des enfants. Les mesures devaient être à la fois adaptées aux enfants et à la famille et sensibles au facteur temps. Les enquêteurs mesureront la fonction unilatérale et bilatérale pour les données normatives, l'évaluation des fonctions bimanuelles et la sécurité (y compris le dépistage des changements dans la fonction de la main non affectée). Les tests seront effectués par le même ergothérapeute du site expérimenté, en aveugle et sans traitement et enregistrés sur vidéo pour l'assurance qualité et l'analyse hors ligne. Les résultats moteurs sont mesurés au départ et 1 semaine, 2 mois et 6 mois après l'intervention.

A. Résultat moteur de l'objectif principal : évaluation de la main d'assistance (AHA). Il s'agit de la norme établie pour la quantification objective de la fonction bilatérale de la main chez les enfants atteints de PC hémiparétique. Cette évaluation construite par Rasch contient les preuves les plus solides de la fiabilité inter-évaluateur, intra-évaluateur et test-retest, de la validité du test et de la réactivité au changement pour les tâches bimanuelles chez les enfants hémiparétiques PC de cette tranche d'âge. La sensibilité au changement et d'excellentes propriétés clinimétriques ont été établies dans de multiples essais cliniques pédiatriques hémiparétiques sur la CP. Des thérapeutes formés ont exécuté avec succès > 100 mesures AHA lors d'essais précédents sans aucune limitation et avec des données solides.

B. Résultat moteur subjectif primaire : mesure canadienne du rendement occupationnel (MPOC). Outil individualisé, centré sur la famille, identifiant les difficultés perçues par l'enfant et la famille en matière de soins personnels, de productivité (scolaire) et d'activités. De telles mesures subjectives sont essentielles dans les essais de CP hémiparétique. Validé pour ces âges et de tels essais, le COPM était une mesure robuste dans les précédents essais d'AVC périnataux. Les chercheurs ont récemment caractérisé la manière dont les objectifs COPM sont fixés dans cette population et leur relation avec le succès (Haspels et al, non publié).

C. Nouveau résultat moteur réel : Actigraphie. Aucune mesure de résultat moteur existante ne peut quantifier l'utilisation continue des membres supérieurs pendant les activités normales. Les chercheurs proposent de surmonter cette limitation en utilisant l'actigraphie. Les accéléromètres légers au poignet peuvent constamment mesurer et stocker des mouvements subtils. Ces systèmes peuvent suivre les mouvements des personnes handicapées, y compris celles atteintes de CP145. Les participants seront équipés bilatéralement d'actiwatches (MotionWatch) pour enregistrer les mouvements moyens toutes les 2 secondes pendant des périodes de 48 heures (ligne de base, 1 semaine, 2 mois, 6 mois) ainsi qu'en continu pendant la phase d'intervention de 2 semaines. Un journal standard enregistrera les habitudes et les activités de sommeil/éveil. Surtout, les enquêteurs le feront bilatéralement (2 montres) pour générer le résultat principal d'un indice d'asymétrie actigraphique (AAI) calculé entre les membres affectés et non affectés.

Les résultats cliniques secondaires résumés comprennent : les mouvements du miroir, le questionnaire sur l'expérience d'utilisation de la main des enfants (CHEQ), le test Jebsen Taylor de la fonction de la main, le test Box and Blocks (BBT), l'échelle des attentes de traitement de Stanford (SETS), l'échelle de soutien social de l'enfant et de l'adolescent ( CASSS), questionnaire sur la solitude et l'insatisfaction sociale (LSDQ), PedsQL-CP, signes vitaux du SNC, échelle de participation de l'enfant et de l'adolescent (CASP), mesure des résultats parentaux APSP (POM) et indice de l'état de santé (HUI).

Sécurité et tolérance. Un comité expérimenté de sécurité et de surveillance des données sera mis en place. Le principal résultat indésirable du tDCS est toute diminution de la fonction de l'un ou l'autre des membres supérieurs, dépistée par des mesures uni- et bi-manuelles. Une évaluation de la sécurité et de la tolérance (TST) tDCS établie sera effectuée les jours 1, 5 et 10 sur tous les sujets. Seul le personnel qualifié administrera les traitements sous l'approbation et la certification des membres expérimentés de l'équipe de stimulation cérébrale. Toutes les interventions tDCS auront lieu dans un cadre hospitalier avec un accès immédiat aux soins médicaux dans le cas peu probable où des soins seraient nécessaires. Tout événement indésirable potentiel est immédiatement signalé au site et aux enquêteurs principaux, au contrôleur de sécurité du DSMB et aux comités d'éthique. Pour tout événement indésirable potentiellement grave, les traitements seront suspendus dans l'attente des décisions ci-dessus.

Résultats de la neuroplasticité. Pour chaque composant ci-dessous, un changement dans le résultat principal devrait favoriser un contrôle moteur accru dans l'hémisphère lésé associé à des améliorations fonctionnelles. Tous les sites saisiront les données de neuroimagerie selon des protocoles correspondants. Seuls les sites de l'Alberta termineront les mesures robotiques TMS et KINARM.

A. IRM : Connectivité et chimie. Les images seront acquises sur des scanners de recherche 3T dédiés dans tous les centres en utilisant des protocoles standardisés au sein de réseaux de neuroimagerie établis. L'imagerie de base sera réalisée dans les 4 semaines suivant l'intervention. L'imagerie post-intervention sera réalisée 5 à 7 jours après le dernier jour de traitement et 6 mois après le traitement. Le temps de numérisation sera d'environ 60 minutes. L'imagerie anatomique suivant les protocoles d'AVC périnataux établis comprend des séquences anatomiques BRAVO 3D pondérées en T1 et T2. Pour la tâche IRMf, les sujets effectueront une contraction de la main affectée et de la main non affectée dans une conception liée à l'événement. En réponse à un signal, les participants presseront une ampoule remplie d'air attachée à un transducteur de pression qui quantifie la pression de préhension. Une croix de fixation statique indiquera de s'arrêter et de se reposer pendant 14 secondes. L'activité cérébrale en réponse à chaque mouvement de la main sera déterminée à l'aide de SPM12 en utilisant un modèle linéaire général. L'enregistrement aux images anatomiques de chaque participant sera effectué à l'aide de champs de déformation inverse de la segmentation SPM. Les résultats comprennent l'étendue de l'activation de la réponse dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD), les emplacements des pics et l'indice de latéralité M1 (LI). Pour l'acquisition de l'IRM à l'état de repos, les enfants seront invités à rester immobiles les yeux ouverts. Les signaux IRMf BOLD à l'état de repos seront extraits de chaque M1 et d'autres zones d'intérêt telles que définies ci-dessus avec une corrélation croisée temporelle. Les coefficients de corrélation seront transformés par Fisher et entrés dans un modèle linéaire général à effets aléatoires conforme aux méthodes validées. Les résultats incluent la connectivité intrahémisphérique (M1-S1) et interhémisphérique (M1-M1). Pour la connectivité de la substance blanche, l'imagerie du tenseur de diffusion comprendra 60 directions (valeurs b = 0,2000s/mm2). La taille du voxel est de 2,5 mm isotrope. L'anisotropie fractionnelle (FA), les cartes FA à code couleur, ADC et b0 seront toutes générées dans MRTrix3. Une approche multi-ROI générera des zones d'intérêt à l'aide de la tractographie probabiliste. Les résultats élargiront l'expérience antérieure en interrogeant les voies corticospinales, somatosensorielles et transcalleuses. Les concentrations de métabolites dans le M1 bilatéral seront mesurées par spectroscopie par résonance magnétique (MRS), fournissant des informations sur la santé des membranes neuronales et cellulaires, le métabolisme énergétique, la santé des cellules gliales et les neurotransmetteurs excitateurs. Les données préliminaires de l'APSP ont démontré la faisabilité de ces méthodes chez les enfants ayant subi un AVC périnatal. Des experts confirmés en neuroimagerie assureront une comparabilité optimale entre les centres selon des protocoles prédéfinis. Le système de dépôt d'images centralisé du Laboratoire d'imagerie de l'AVC pour les enfants (SILC) soutenu par Brain Canada utilisera des protocoles et des systèmes établis (BrainCode) pour le transfert en ligne anonyme d'images vers et depuis les enquêteurs du site.

B. TMS : Cartographie des moteurs robotiques. Les études de TMS auront lieu au laboratoire de stimulation cérébrale pédiatrique de l'ACH, un établissement de pointe adapté aux enfants qui a effectué plus de 3 millions de stimulations chez plus de 280 enfants (Zewdie, non publié) sans complication. Les enquêteurs sont le premier centre pédiatrique au monde avec le Robot Axilum TMS72 et ont développé une technique de cartographie motrice rapide (voir Figure 2). En utilisant l'IRM anatomique et la neuronavigation (Brainsight2) de chaque sujet, une grille 10x10 avec un espacement de 7 mm sera placée sur M1. Un protocole de cartographie rapide récemment développé (4 stimulations par site) permettra d'obtenir des valeurs MEP moyennes pour chaque site actif. Le robot permet un ciblage précis avec une correction de mouvement en temps réel et une cartographie rapide. Le principal résultat TMS sera l'aire sous la courbe des cartes thermiques personnalisées du cortex moteur contralésionnel. Plusieurs muscles des membres supérieurs seront cartographiés simultanément à partir des deux hémisphères, y compris des projections ipsilatérales dédiées à partir de l'hémisphère contralésionnel. Les critères de jugement principaux sont la surface de la carte motrice, le volume et le centre de gravité. Les mesures TMS supplémentaires comprendront l'arrangement des voies corticospinales, les seuils moteurs, la latence MEP et la période de silence cortical. Les chercheurs ont démontré avec succès ces méthodes chez les enfants ayant subi un AVC.

C. Robot KINARM : Fonction sensorimotrice. L'exosquelette KINARM (Kinesiological Instrument for Normal and Altered Reaching Movement) modifié pour les enfants évaluera les mouvements des membres au niveau de l'épaule et du coude. Une évaluation standardisée et validée de la fonction sensorimotrice comprendra trois tâches : le sens de la position via une tâche d'appariement de position, la kinesthésie et l'atteinte guidée visuellement. Les enquêteurs ont démontré la capacité de ces évaluations à démontrer des éléments spécifiques de la fonction sensorimotrice désordonnée (50 AVC périnatal, 150 enfants en bonne santé), y compris les résultats du sens de la position, de la kinesthésie et du dysfonctionnement moteur du membre "non affecté". Les principaux résultats seront le sens de la position lors d'une tâche d'appariement de position et une déficience motrice bilatérale à l'aide d'une tâche d'atteinte guidée visuellement. Les enquêteurs viennent d'installer un KINARM pédiatrique dédié à l'Alberta Children's Hospital où tous les sujets albertains seront présents.