Стимуляция при перинатальном инсульте, оптимизирующая траектории восстановления (SPORT)

Цель 1: Установить способность tDCS улучшать двигательную функцию у детей с перинатальным инсультом.

Гипотеза: добавление tDCS к терапии интенсивного обучения двигательным навыкам у детей с перинатальным инсультом и гемипарезом повысит вероятность достижения клинически значимого улучшения функции.

Цель 2: понять моторную нейрофизиологию развития перинатального инсульта и изменения, которые происходят во время интенсивного двигательного обучения, и эффекты tDCS.

Гипотеза: функциональные улучшения, вызванные терапией, связаны с усилением моторного контроля в пораженном (инсульт) полушарии, что измеряется: (а) увеличением моторных карт пораженного полушария (роботизированная ТМС), (б) усилением функциональной связи между поврежденной моторной и сенсорной корой. (rsfMRI), (c) усиленная корреляция между поврежденной моторной корой NAA и клинической функцией (MRS) и (d) улучшенное ощущение положения пораженной верхней конечности (робот KINARM)

Методы Это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование III фазы.

Население. Участники будут набраны в рамках установленных программ экспертными следственными группами на 4 объектах. Для Калгари (детская больница Альберты) и Эдмонтона (детская больница Столлери и реабилитационная больница Гленроуз) субъекты будут определены в рамках Проекта перинатального инсульта Альберты (APSP); когорта популяционного исследования, состоящая из >1000 пациентов с перинатальным инсультом, подтвержденным МРТ, с подтвержденным послужным списком для участия в клинических испытаниях71. Субъекты из Торонто будут набраны из установленных групп исследователей ДЦП в детской реабилитационной больнице Holland Bloorview. Во всех центрах созданы программы клинических исследований ДЦП у детей и имеется опыт проведения соответствующих мероприятий, включая программы интенсивного двигательного обучения в лагерях.

Лагерь интенсивного обучения моторике. Участники пройдут ориентированные на ребенка, соответствующие возрасту, целенаправленные 2-недельные интенсивные лагеря двигательного обучения (лето 2017, 2018 и 2019). Это будут программы полного дня в среде с поддержкой сверстников. Все сайты имеют опыт таких интервенций в области двигательного обучения. Точности всех вмешательств будут способствовать стандартизированные операционные процедуры, видеосъемка и запланированные посещения объектов. CIMT в течение первой недели будет сопровождаться бимануальной терапией в течение второй. Задания будут оцениваться и выбираться в соответствии с относительной функцией с возрастающей сложностью по всему спектру. Задания будут как симметричными, так и асимметричными, ориентированными на заранее поставленные цели и соответствующие возрасту повседневные занятия и индивидуальные интересы. Интенсивное моторное обучение будет сосредоточено в течение 2 часов каждый день целенаправленной терапии, работающей 1: 1 со специальной ОТ. Остальные часы будут включать общую моторику (1,5), групповую моторику (1,5), обед (1), социальный перекус (0,5x2) и перерывы на развлечения (0,5). Таким образом, общая доза составляет 7,5 часов в день (всего 75 часов). Эти действия включают двигательную активность верхних конечностей, ориентированную на общие повседневные действия, а не на индивидуальные цели. После 10-дневного вмешательства дети получат структурированную домашнюю программу, основанную на тех же принципах, с постоянной поддержкой терапевта, если это необходимо, в виде телефонных звонков, наблюдения и документации (журнал домашней программы) в течение 6 месяцев.

Рандомизация и ослепление. Рандомизация будет происходить в переставленных блоках по 2, чтобы обеспечить равномерное распределение на сайтах. Сокрытие рандомизации будет достигнуто онлайн-методами. После включения tDCS у тех, кого рандомизировали для имитации, их машина автоматически снизится через 30 секунд, в то время как у тех, кто рандомизирован для активного лечения, останется на уровне 1,0 мА. Все испытуемые будут испытывать одинаковые ощущения, и эффективность такого стыда доказана, в том числе у детей131. Лечащие терапевты, специалисты по оценке исходов, родители и дети не знают о назначении лечения. После 1-го и 10-го дня сеанса tDCS участников сначала попросят угадать, какое лечение они получили: настоящее, фиктивное или без понятия и почему. Если они не выберут никакой идеи, их попросят выбрать только между реальным и фиктивным и объяснить, почему.

Вмешательство: tDCS. Первичным вмешательством будет катодная (ингибирующая) tDCS поверх контральтернативного M1. Обоснование включает данные исследования фазы 1 (Kirton 2016, представлено), исследования фазы 2 rTMS, испытания двигательного обучения у детей, а также испытаний rTMS и tDCS при инсульте у взрослых и исследований на животных в процессе развития. Ингибирующая стимуляция интактного головного мозга с противоположным поражением также обеспечивает максимальную безопасность благодаря более предсказуемому распределению токов tDCS. Основываясь на предыдущих исследованиях катодной tDCS при обучении движениям, реабилитации после инсульта у взрослых и исследованиях монтажа электродов при инсульте и у детей140, будут использоваться следующие методы. Мягкие сменные электроды площадью 25 см2 (Soterix, Нью-Йорк) будут размещены на чистых и сухих участках кожи головы. Катод будет помещен над контралатеральным M1, точно нанесенным на карту для каждого пациента с использованием нейронавигации (Brainsight2, Rogue Research, Montreal QU) совместной регистрации MRI-TMS над горячей точкой для контралатеральной первой дорсальной межкостной мышцы. В соответствии с предыдущими исследованиями инсульта tDCS, эталонный электрод будет размещен над контралатеральной орбитой. Модель стимулятора с регулируемым током (Soterix, Нью-Йорк) автоматически медленно в течение 30 секунд увеличивает ток лечения до 1,0 мА. tDCS или имитация будут вводиться каждый день в течение первых 30 минут ежедневных сеансов терапии 1:1. Соисследователи, имеющие опыт в педиатрической tDCS, будут проводить обучение на месте и постоянный контроль качества в соответствии со стандартными операционными процедурами.

Клинические результаты: двигательная функция. Эксперты-исследователи разработали строгий подход к оценке двигательных исходов, преодолевая некоторые ограничения существующих исследований гемипаретического ДЦП. Многомерные оценки будут оценивать структуру и функции тела, активность и участие в Международной классификации функционирования, инвалидности и здоровья ВОЗ (МКФ). Инструменты с установленными клиниметрическими свойствами были выбраны для оценки различных функций верхних конечностей, имеющих отношение к повседневной жизни детей. Меры должны быть ориентированы как на ребенка/семью, так и на время. Исследователи будут измерять одно- и двустороннюю функцию для получения нормативных данных, оценки бимануальных функций и безопасности (включая скрининг изменений в функции здоровой руки). Тесты будут выполняться одним и тем же опытным, слепым, не лечащим специалистом сайта и записывать на видео для обеспечения качества и автономного анализа. Моторные исходы измеряются на исходном уровне, а также через 1 неделю, 2 месяца и 6 месяцев после вмешательства.

A. Первичный объективный двигательный результат: оценка вспомогательной руки (AHA). Это установленный стандарт для объективной количественной оценки двусторонней функции рук у детей с гемипаретическим ДЦП. Эта оценка, построенная Рашем, содержит самые убедительные доказательства межэкспертной, внутриэкспертной и ретестовой надежности, валидности теста и реакции на изменения бимануальных задач у детей с ДЦП с гемипарезом в этом возрастном диапазоне. Чувствительность к изменениям и превосходные клиниметрические свойства были установлены в ходе многочисленных клинических исследований педиатрического гемипаретического ХП. Обученные терапевты успешно выполнили более 100 измерений AHA в предыдущих испытаниях без каких-либо ограничений и надежных данных.

B. Первичный субъективный двигательный результат: канадский показатель производственной эффективности (COPM). Индивидуальный, ориентированный на семью инструмент, определяющий воспринимаемые ребенком и семьей трудности в уходе за собой, продуктивности (в школе) и занятиях. Такие субъективные измерения необходимы в исследованиях гемипаретического ХП. Валидированный для этого возраста и таких испытаний, COPM был надежной мерой в предыдущих исследованиях перинатального инсульта. Исследователи недавно охарактеризовали, как цели COPM устанавливаются в этой популяции, и их связь с успехом (Haspels et al, неопубликовано).

C. Новый двигательный результат из реальной жизни: актиграфия. Ни один из существующих показателей двигательных результатов не может количественно оценить непрерывное использование верхних конечностей во время обычной деятельности. Преодолеть это ограничение исследователи предлагают с помощью актиграфии. Легкие наручные акселерометры могут постоянно измерять и сохранять едва уловимые движения. Такие системы могут отслеживать движения людей с ограниченными возможностями, в том числе с CP145. Участники будут двусторонне снабжены активационными часами (MotionWatch) для записи средних движений каждые 2 секунды в течение 48-часовых периодов времени (базовый уровень, 1 неделя, 2 месяца, 6 месяцев), а также непрерывно в течение 2-недельной фазы вмешательства. Стандартный дневник будет записывать режим сна/бодрствования и действия. Важно отметить, что исследователи будут делать это на двусторонней основе (2 часа), чтобы получить первичный результат индекса актиграфической асимметрии (AAI), рассчитанного между пораженной и здоровой конечностями.

Обобщенные вторичные клинические результаты включают: движения зеркала, анкету детского опыта использования рук (CHEQ), тест Джебсена-Тейлора на функцию руки, тест коробки и блока (BBT), Стэнфордскую шкалу ожиданий от лечения (SETS), шкалу социальной поддержки детей и подростков ( CASSS), опросник одиночества и социальной неудовлетворенности (LSDQ), PedsQL-CP, показатели жизнедеятельности ЦНС, шкала участия детей и подростков (CASP), показатель исхода для родителей APSP (POM) и индекс полезности для здоровья (HUI).

Безопасность и переносимость. Будет создан опытный совет по безопасности и мониторингу данных. Первичным неблагоприятным исходом для tDCS является любое снижение функции любой верхней конечности, выявленное как одно-, так и двуручными измерениями. Установленная оценка безопасности и переносимости (TST) tDCS будет проводиться в дни 1, 5 и 10 для всех субъектов. Только обученный персонал будет проводить лечение с одобрения и сертификации опытных членов команды стимуляции мозга. Все вмешательства tDCS будут проводиться в условиях больницы с немедленным доступом к медицинской помощи в маловероятном случае, когда потребуется помощь. О любых потенциальных нежелательных явлениях немедленно сообщается исследователям центра и главным исследователям, монитору безопасности DSMB и советам по этике. В случае любых потенциально серьезных нежелательных явлений лечение будет приостановлено до вынесения вышеуказанного решения.

Результаты нейропластичности. Ожидается, что для каждого нижеприведенного компонента изменение основного результата будет способствовать усилению моторного контроля в пораженном полушарии, связанному с функциональными улучшениями. Все сайты будут собирать данные нейровизуализации в соответствии с согласованными протоколами. Только объекты в Альберте завершат роботизированные мероприятия TMS и KINARM.

А. МРТ: связь и химия. Изображения будут получены на специализированных исследовательских сканерах 3T в центрах с использованием стандартизированных протоколов в рамках установленных сетей нейровизуализации. Базовая визуализация будет выполнена в течение 4 недель после вмешательства. Визуализация после вмешательства будет проводиться через 5-7 дней после последнего дня лечения и через 6 месяцев после лечения. Время сканирования составит ~60 минут. Анатомическая визуализация в соответствии с установленными протоколами перинатального инсульта включает Т1- и Т2-взвешенные анатомические последовательности 3D BRAVO. Для задачи фМРТ субъекты будут выполнять сокращение пораженной руки и здоровой руки в дизайне, связанном с событием. В ответ на сигнал участники сжимают наполненную воздухом грушу, прикрепленную к датчику давления, который измеряет давление захвата. Статический крест фиксации указывает на остановку и отдых в течение 14 секунд. Активность мозга в ответ на каждое движение руки будет определяться с помощью SPM12 с использованием общей линейной модели. Регистрация анатомических изображений каждого участника будет выполняться с использованием полей обратной деформации из сегментации СЗМ. Результаты включают в себя степень активации ответа, зависящего от уровня кислорода в крови (BOLD), пиковые местоположения и индекс латеральности M1 (LI). Для проведения МРТ в состоянии покоя детей просят лежать неподвижно с открытыми глазами. Жирные сигналы fMRI в состоянии покоя будут извлекаться из каждой M1 и других областей интереса, как определено выше, с временной взаимной корреляцией. Коэффициенты корреляции будут преобразованы по методу Фишера и введены в общую линейную модель со случайными эффектами в соответствии с проверенными методами. Результаты включают внутриполушарное (M1-S1) и межполушарное (M1-M1) соединение. Для связности белого вещества визуализация тензора диффузии будет включать 60 направлений (значения b = 0,2000 с/мм2). Размер вокселя 2,5 мм изотропен. Карты фракционной анизотропии (FA), карты FA с цветовой кодировкой, ADC и b0 будут созданы в MRTrix3. Подход с несколькими ROI будет генерировать интересующие участки с использованием вероятностной трактографии. Результаты расширят предыдущий опыт исследования корково-спинномозговых, соматосенсорных и транскаллозальных трактов. Концентрации метаболитов в двустороннем M1 будут измеряться с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (MRS), предоставляя информацию о состоянии нейронов и клеточных мембран, энергетическом обмене, состоянии глиальных клеток и возбуждающих нейромедиаторов. Предварительные данные APSP продемонстрировали возможность применения этих методов у детей с перинатальным инсультом. Опытные специалисты по нейровизуализации обеспечат оптимальную сопоставимость между центрами в соответствии с предварительно определенными протоколами. Централизованная система репозитория изображений Лаборатории визуализации инсульта для детей (SILC), поддерживаемая Brain Canada, будет использовать установленные протоколы и системы (BrainCode) для анонимной онлайн-передачи изображений исследователям и от них.

B. TMS: картирование роботизированного двигателя. Исследования ТМС будут проводиться в Детской лаборатории стимуляции мозга ACH, современном, удобном для детей учреждении, в котором было проведено более 3 миллионов стимуляций у более 280 детей (Zewdie, неопубликовано) без осложнений. Исследователи стали первым в мире педиатрическим центром с роботом Axilum TMS Robot72 и разработали технику быстрого моторного картирования (см. рис. 2). Используя анатомическую МРТ каждого субъекта и нейронавигацию (Brainsight2), сетка 10x10 с интервалом 7 мм будет размещена над M1. Недавно разработанный протокол быстрого картирования (4 стимуляции на сайт) позволит получить средние значения MEP для каждого активного сайта. Робот обеспечивает точное наведение с коррекцией движения в реальном времени и быстрым картографированием. Первичным результатом ТМС будет область под кривой индивидуальных тепловых карт моторной коры противоположного очага поражения. Множественные мышцы верхних конечностей будут одновременно картированы из обоих полушарий, включая специальные ипсилатеральные проекции из противоположного полушария. Первичными результатами являются площадь моторной карты, объем и центр тяжести. Дополнительные меры ТМС будут включать расположение корково-спинномозговых путей, моторные пороги, латентность MEP и период коркового молчания. Исследователи успешно продемонстрировали эти методы у детей с инсультом.

C. Робот KINARM: сенсомоторная функция. Экзоскелет KINARM (кинезиологический инструмент для нормальных и измененных движений досягаемости), модифицированный для детей, будет оценивать движения конечностей в плечевом и локтевом суставах. Стандартизированная, проверенная оценка сенсомоторной функции будет включать три задачи: ощущение положения с помощью задания на сопоставление положения, кинестезия и визуально управляемое достижение. Исследователи продемонстрировали способность этих оценок демонстрировать определенные элементы нарушенной сенсомоторной функции (50 перинатальных инсультов, 150 здоровых детей), включая результаты чувства положения, кинестезии и двигательной дисфункции «непораженной» конечности. Первичными результатами будут чувство положения во время задания на сопоставление положения и двустороннее нарушение моторики при использовании визуально управляемого задания на дотягивание. Исследователи только что установили специальный педиатрический KINARM в Детской больнице Альберты, куда будут обращаться все испытуемые из Альберты.