PI3Kbeta 抑制剂 AZD8186 和多西紫杉醇治疗具有 PTEN 或 PIK3CB 突变的转移性或无法通过手术切除的晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且没有会妨碍 AZD8186 吸收的胃肠道疾病
• 允许无限制的先前治疗

• 多西紫杉醇适宜

  • 未在晚期环境中接受过多西紫杉醇（或其他紫杉烷类疗法）的患者符合所有队列的条件
  • 先前在晚期接受过多西他赛（或其他紫杉醇治疗）的患者仅符合剂量递增队列的条件，前提是预计会保持对紫杉烷的敏感性，并且研究者认为仍会从进一步的多西他赛治疗中获益
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血红蛋白 >= 8 克/升
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 正常机构范围内的总胆红素
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 1.5 x 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者

• PTEN 或 PIK3CB 突变的晚期实体瘤

  • 经当地临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的下一代测序 (NGS) 鉴定的 PTEN 功能丧失突变或 PIK3CB 功能获得突变

  • 参加本研究的乳腺癌患者必须具有以下任一条件：

    • 雌激素受体阳性和 HER2 阴性乳腺癌
    • 三阴性乳腺癌
• 足够的存档组织（最好是转移组织样本，但可以接受原发肿瘤组织）或如果没有足够的存档组织，则愿意接受治疗前活检（用于集中确认分子改变和 PTEN 免疫组织化学评估）
• AZD8186 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 AZD8186 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 剂量递增队列：允许事先收到多西紫杉醇
• 剂量递增队列：注册不需要可测量的疾病
• 药效扩展队列：不允许事先接受多西紫杉醇
• 药效学扩展队列：患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）> = 20 mm（ >= 2 cm) 通过胸部 X 光或 >= 10 mm (>= 1 cm) 通过临床检查通过计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或卡尺
• 药效学扩展队列：同意在认为安全的情况下允许强制配对（治疗前和治疗中）新鲜组织活检以定量 Akt 通路信号蛋白
• 疾病特异性扩展队列：不允许事先接受多西紫杉醇
• 疾病特异性扩展队列：患者（前列腺癌患者除外）必须患有可测量的疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病灶（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴病变）通过胸部 X 光检查 >= 20 毫米（>= 2 厘米）或通过临床检查通过 CT 扫描、MRI 或卡尺检查 >= 10 毫米（>= 1 厘米）

• 疾病特异性扩展队列：参加本研究的乳腺癌患者必须具有：

  • 无论雌激素受体状态如何，转移性或晚期（无法治愈和不可切除）HER2 阴性乳腺癌（激素受体阳性和三阴性患者均符合条件）
  • 根据激素受体状态酌情接受激素治疗；未接受复发/转移性疾病内分泌治疗的激素受体阳性患者符合条件，允许他们的医生认为他们不适合一线内分泌治疗，例如高风险内脏转移性疾病

• 疾病特异性扩展队列：参加本研究的前列腺癌患者（适用于第 1、2 和 3 部分治疗的所有前列腺癌患者）必须具有：

  • 转移性或晚期（无法治愈和无法切除）去势抵抗性转移性癌症
  • 接受了至少一种额外的阿比特龙或恩杂鲁胺抗雄激素治疗
  • 注册不需要可测量的疾病

排除标准：

• HER2阳性乳腺癌
• 先前使用 PI3K/AKT 抑制剂治疗
• 任何已知的并发 RAF 或 PIK3CA 突变
• 首次接受研究治疗后 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、放疗、免疫治疗或抗癌药物的患者，用于药物去势的黄体生成素释放激素 (LHRH) 类似物的激素治疗除外患有前列腺癌和乳腺癌，这是允许的
• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级）
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 患有已知的、未治疗的或不稳定的脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，并且因为他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估；如果转移瘤在影像学和临床上稳定至少一个月，则接受过治疗的脑转移患者符合资格；如果为此适应症服用类固醇，患者必须服用稳定剂量至少一个月
• 归因于与 AZD8186 或多西紫杉醇或多西紫杉醇本身具有相似化学或生物成分的化合物的临床显着过敏反应史
• 接受任何 CYP3A4 强抑制剂和/或强或中度诱导剂的药物或物质的患者不符合资格；由于这些药剂的清单不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
• 现有的出血或与出血风险增加相关的情况
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZD8186 是一种 PI3K 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 AZD8186 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 AZD8186 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) - 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不排除在本研究之外，但 HIV 阳性患者必须具有：

  • 一种稳定的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 方案，不包括 CYP3A4 的强抑制剂和强或中度诱导剂
  • 不需要同时使用抗生素或抗真菌剂来预防机会性感染
  • CD4 计数高于 250 个细胞/mcL，并且在基于标准聚合酶链反应 (PCR) 的测试中检测不到 HIV 病毒载量