PI3Kbeta-remmer AZD8186 en docetaxel bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren met PTEN- of PIK3CB-mutaties die uitgezaaid zijn of niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en vasthouden en mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie van AZD8186 zouden verhinderen
• Onbeperkte eerdere therapieën toegestaan

• Docetaxel aangewezen

  • Patiënten die niet eerder docetaxel (of andere taxaantherapie) in de geavanceerde setting hebben gekregen, komen in aanmerking voor alle cohorten
  • Patiënten die eerder docetaxel (of een andere taxaantherapie) in een geavanceerde setting hebben gekregen, komen alleen in aanmerking voor het dosisescalatiecohort, als wordt verwacht dat ze de gevoeligheid voor taxaan behouden en naar de mening van de onderzoeker nog steeds baat zouden hebben bij verdere docetaxeltherapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Hemoglobine >= 8 g/L
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal

• PTEN of PIK3CB gemuteerde geavanceerde solide tumor

  • PTEN functieverlies mutatie of PIK3CB functiewinst mutatie geïdentificeerd door lokale Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerde next generation sequencing (NGS)

  • Borstkankerpatiënten die deelnemen aan deze studie moeten:

    • Oestrogeenreceptorpositieve en HER2-negatieve borstkanker
    • Triple negatieve borstkanker
• Adequaat archiefweefsel (gemetastaseerd weefselmonster heeft de voorkeur, maar primair tumorweefsel is acceptabel) of bereid om een ​​biopsie voorafgaand aan de behandeling te ondergaan (voor centrale bevestiging van moleculaire verandering en PTEN-immunohistochemische beoordeling) als voldoende archiefweefsel niet beschikbaar is
• De effecten van AZD8186 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van AZD8186
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• DOSIS ESCALATIE COHORT: Voorafgaande ontvangst van docetaxel is toegestaan
• DOSIS ESCALATIE COHORT: Meetbare ziekte is niet vereist voor inschrijving
• FARMACODYNAMISCHE UITBREIDING COHORT: Voorafgaande ontvangst van docetaxel is niet toegestaan
• FARMACODYNAMISCHE EXPANSIECOHORT: Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm ( >= 2 cm) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT)-scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• FARMACODYNAMISCHE EXPANSIECOHORT: Toestemming voor het toestaan ​​van verplichte gepaarde biopsieën (voor en tijdens de behandeling) van vers weefsel indien dit veilig wordt geacht voor kwantificering van signaaleiwitten van de Akt-route
• ZIEKTE SPECIFIEKE EXPANSIECOHORTEN: Voorafgaande ontvangst van docetaxel is niet toegestaan
• ZIEKTE-SPECIFIEKE EXPANSIECOHORTEN: Patiënten (met uitzondering van prostaatkankerpatiënten) moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm) bij thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) bij CT-scan, MRI of schuifmaten bij klinisch onderzoek

• ZIEKTE-SPECIFIEKE EXPANSIECOHORTEN: Borstkankerpatiënten die deelnemen aan deze studie moeten beschikken over:

  • Gemetastaseerde of gevorderde (ongeneeslijke en ongeneeslijke) HER2-negatieve borstkanker ongeacht de oestrogeenreceptorstatus (zowel hormoonreceptorpositieve als triple-negatieve patiënten komen in aanmerking)
  • Kreeg hormoontherapie, waar nodig op basis van hun hormoonreceptorstatus; hormoonreceptorpositieve patiënten die geen endocriene therapie hebben gekregen voor recidiverende/gemetastaseerde ziekte komen in aanmerking, mits hun arts vindt dat ze niet geschikt zijn voor eerstelijns endocriene therapie, bijvoorbeeld voor viscerale metastatische ziekte met een hoog risico

• ZIEKTE-SPECIFIEKE EXPANSIECOHORTEN: Prostaatkankerpatiënten die deelnemen aan deze studie (geldt voor alle prostaatkankerpatiënten die worden behandeld in deel 1, 2 en 3) moeten beschikken over:

  • Gemetastaseerde of gevorderde (ongeneeslijke en inoperabele) castratieresistente uitgezaaide kanker
  • Minstens één extra lijn anti-androgeentherapie ontvangen met abirateron of enzalutamide
  • Meetbare ziekte is niet vereist voor inschrijving

Uitsluitingscriteria:

• HER2-positieve borstkanker
• Voorafgaande behandeling met PI3K/AKT-remmers
• Elke bekende gelijktijdige RAF- of PIK3CA-mutatie
• Patiënten die chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of antikankermiddelen hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve hormonale therapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen voor medische castratie bij patiënten met prostaatkanker en borstkanker, die zijn toegestaan
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende, onbehandelde of onstabiele hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren; patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als de metastasen radiografisch en klinisch minimaal één maand stabiel zijn; als de patiënt steroïden gebruikt voor deze indicatie, moet de patiënt gedurende ten minste één maand een stabiele dosis hebben
• Geschiedenis van klinisch significante allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD8186 of docetaxel of aan docetaxel zelf
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers en/of sterke of matige inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking; omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Bestaande bloeding of aandoening geassocieerd met verhoogd risico op bloeding
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat AZD8186 een PI3K-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met AZD8186, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD8186; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt

• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn NIET uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) zonder sterke remmers en sterke of matige inductoren van CYP3A4
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde test