PI3Kbeta-Inhibitor AZD8186 und Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit PTEN- oder PIK3CB-Mutationen, die metastasiert sind oder nicht chirurgisch entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und keine gastrointestinalen Erkrankungen zu haben, die eine Resorption von AZD8186 ausschließen würden
• Unbegrenzte vorherige Therapien erlaubt

• Docetaxel geeignet

  • Patienten, die zuvor kein Docetaxel (oder eine andere Taxantherapie) im fortgeschrittenen Setting erhalten haben, sind für alle Kohorten geeignet
  • Patienten, die zuvor Docetaxel (oder eine andere Taxantherapie) im fortgeschrittenen Setting erhalten haben, kommen nur dann für die Dosiseskalationskohorte in Frage, wenn davon auszugehen ist, dass sie die Taxansensitivität beibehalten haben und nach Meinung des Prüfarztes von einer weiteren Docetaxeltherapie profitieren würden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 8 g/l
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

• PTEN- oder PIK3CB-mutierter fortgeschrittener solider Tumor

  • PTEN Loss-of-Function-Mutation oder PIK3CB Gain-of-Function-Mutation, identifiziert durch lokale Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-zertifizierte Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

  • Brustkrebspatientinnen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen entweder:

    • Östrogenrezeptor-positiver und HER2-negativer Brustkrebs
    • Triple-negativer Brustkrebs
• Ausreichendes Archivgewebe (metastasierende Gewebeprobe ist vorzuziehen, aber primäres Tumorgewebe ist akzeptabel) oder bereit, sich einer Biopsie vor der Behandlung zu unterziehen (zur zentralen Bestätigung der molekularen Veränderung und der immunhistochemischen PTEN-Beurteilung), wenn kein angemessenes Archivgewebe verfügbar ist
• Die Auswirkungen von AZD8186 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von AZD8186 eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• DOSISSTEIGERUNGSKOHORTE: Die vorherige Einnahme von Docetaxel ist erlaubt
• DOSISESKALATIONSKOHORTE: Eine messbare Erkrankung ist für die Einschreibung nicht erforderlich
• PHARMAKODYNAMISCHE ERWEITERUNGSKOHORTE: Eine vorherige Einnahme von Docetaxel ist nicht gestattet
• PHARMAKODYNAMISCHE ERWEITERUNGSKOHORTE: Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm ( >= 2 cm) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• PHARMAKODYNAMISCHE ERWEITERUNGSKOHORTE: Zustimmung zur Zulassung obligatorischer gepaarter (vor und während der Behandlung) frischer Gewebebiopsien, wenn dies für die Quantifizierung von Signalproteinen des Akt-Signalwegs als sicher erachtet wird
• KRANKHEITSPEZIFISCHE ERWEITERUNGSKOHORTEN: Eine vorherige Einnahme von Docetaxel ist nicht gestattet
• KRANKHEITSSPEZIFISCHE ERWEITERUNGSKOHORTEN: Die Patienten (mit Ausnahme der Prostatakrebspatienten) müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodal Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) durch Thorax-Röntgenbild oder als >= 10 mm (>= 1 cm) durch CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung

• KRANKHEITSSPEZIFISCHE ERWEITERUNGSKOHORTEN: Brustkrebspatientinnen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen Folgendes haben:

  • Metastasierter oder fortgeschrittener (unheilbarer und inoperabler) HER2-negativer Brustkrebs, unabhängig vom Östrogenrezeptorstatus (sowohl hormonrezeptorpositive als auch dreifach negative Patientinnen sind geeignet)
  • Erhaltene Hormontherapie, soweit angemessen basierend auf ihrem Hormonrezeptorstatus; Hormonrezeptor-positive Patienten, die keine endokrine Therapie gegen rezidivierende/metastasierende Erkrankungen erhalten haben, kommen in Frage, wenn ihr Arzt der Ansicht ist, dass sie nicht für eine endokrine Erstlinientherapie geeignet sind, zum Beispiel für viszerale Metastasen mit hohem Risiko

• KRANKHEITSSPEZIFISCHE ERWEITERUNGSKOHORTEN: Prostatakrebspatienten, die an dieser Studie teilnehmen (gilt für alle Prostatakrebspatienten, die in den Teilen 1, 2 und 3 behandelt werden), müssen Folgendes haben:

  • Metastasierter oder fortgeschrittener (unheilbarer und inoperabler) kastrationsresistenter metastasierender Krebs
  • Erhielt mindestens eine zusätzliche Antiandrogentherapie mit Abirateron oder Enzalutamid
  • Eine messbare Erkrankung ist für die Immatrikulation nicht erforderlich

Ausschlusskriterien:

• HER2-positiver Brustkrebs
• Vorbehandlung mit PI3K/AKT-Inhibitoren
• Jede bekannte gleichzeitige RAF- oder PIK3CA-Mutation
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel erhalten haben, ausgenommen Hormontherapie mit luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patienten mit Prostatakrebs und Brustkrebs, die erlaubt sind
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten, unbehandelten oder instabilen Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen seit mindestens einem Monat röntgenologisch und klinisch stabil sind; Wenn für diese Indikation Steroide verwendet werden, muss der Patient mindestens einen Monat lang eine stabile Dosis erhalten
• Vorgeschichte klinisch signifikanter allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD8186 oder Docetaxel oder auf Docetaxel selbst zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren und/oder starke oder mäßige Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht geeignet; Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Bestehende Blutung oder Zustand, der mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD8186 ein PI3K-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit AZD8186 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD8186 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten

• Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Patienten, die positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART), das keine starken Inhibitoren und starken oder mäßigen Induktoren von CYP3A4 enthält
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei einem Standardtest auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR).