Inhibiteur de PI3Kbeta AZD8186 et docétaxel dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des mutations PTEN ou PIK3CB métastatiques ou ne pouvant être éliminées par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne pas souffrir de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption d'AZD8186
• Traitements antérieurs illimités autorisés

• Docétaxel approprié

  • Les patients qui n'ont pas reçu de traitement préalable par le docétaxel (ou un autre traitement par taxane) dans le cadre avancé sont éligibles pour toutes les cohortes
  • Les patients qui ont déjà reçu du docétaxel (ou un autre traitement par taxane) dans un cadre avancé ne sont éligibles que pour la cohorte d'escalade de dose, s'il est prévu qu'ils aient maintenu la sensibilité aux taxanes et que, de l'avis de l'investigateur, ils bénéficieraient toujours d'un traitement supplémentaire par le docétaxel
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Hémoglobine >= 8 g/L
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

• Tumeur solide avancée mutée PTEN ou PIK3CB

  • Mutation de perte de fonction PTEN ou mutation de gain de fonction PIK3CB identifiée par le séquençage de nouvelle génération (NGS) certifié par la loi locale sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA)

  • Les patientes atteintes d'un cancer du sein inscrites à cette étude doivent avoir soit :

    • Cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes et HER2 négatif
    • Cancer du sein triple négatif
• Tissu d'archive adéquat (un échantillon de tissu métastatique est préférable mais le tissu tumoral primaire sera acceptable) ou disposé à subir une biopsie avant le traitement (pour la confirmation centrale de l'altération moléculaire et l'évaluation immunohistochimique du PTEN) si un tissu d'archive adéquat n'est pas disponible
• Les effets de l'AZD8186 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'AZD8186
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• COHORTE D'ESCALADE DE DOSE : la réception préalable de docétaxel est autorisée
• COHORT D'ESCALADE DE DOSE : la maladie mesurable n'est pas requise pour l'inscription
• COHORTE D'EXPANSION PHARMACODYNAMIQUE : la réception préalable de docétaxel n'est pas autorisée
• COHORTE D'EXPANSION PHARMACODYNAMIQUE : les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) >= 20 mm ( >= 2 cm) par radiographie pulmonaire ou >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM) ou pieds à coulisse par examen clinique
• COHORTE D'EXPANSION PHARMACODYNAMIQUE : Consentement à autoriser des biopsies de tissus frais appariés obligatoires (avant et pendant le traitement) si cela est jugé sûr pour la quantification des protéines de signalisation de la voie Akt
• COHORTES D'EXTENSION SPÉCIFIQUES À LA MALADIE : la réception préalable de docétaxel n'est pas autorisée
• COHORTES D'EXTENSION SPÉCIFIQUES À LA MALADIE : les patients (à l'exception des patients atteints d'un cancer de la prostate) doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires). lésions) comme >= 20 mm (>= 2 cm) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique

• COHORTES D'EXTENSION SPÉCIFIQUES À LA MALADIE : Les patientes atteintes d'un cancer du sein inscrites à cette étude doivent avoir :

  • Cancer du sein HER2 négatif métastatique ou avancé (incurable et non résécable), quel que soit le statut des récepteurs aux œstrogènes (les patientes positives aux récepteurs hormonaux et les patientes triple négatives sont éligibles)
  • A reçu une hormonothérapie, selon le cas, en fonction de son statut de récepteur hormonal ; les patients positifs pour les récepteurs hormonaux qui n'ont pas reçu d'hormonothérapie pour une maladie récurrente/métastatique sont éligibles, si leur médecin estime qu'ils ne sont pas appropriés pour une hormonothérapie de première ligne, par exemple pour une maladie métastatique viscérale à haut risque

• COHORTES D'EXTENSION SPÉCIFIQUES À LA MALADIE : Les patients atteints d'un cancer de la prostate inscrits à cette étude (s'applique à tous les patients atteints d'un cancer de la prostate traités dans les parties 1, 2 et 3) doivent avoir :

  • Cancer métastatique métastatique ou avancé (incurable et non résécable) résistant à la castration
  • A reçu au moins une ligne supplémentaire de traitement anti-androgène avec de l'abiratérone ou de l'enzalutamide
  • Une maladie mesurable n'est pas requise pour l'inscription

Critère d'exclusion:

• Cancer du sein HER2 positif
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K/AKT
• Toute mutation concomitante connue de RAF ou PIK3CA
• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou des agents anticancéreux dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de l'hormonothérapie avec des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour la castration médicale chez les patients avec le cancer de la prostate et le cancer du sein, qui sont autorisés
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues, non traitées ou instables doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si les métastases sont radiographiquement et cliniquement stables depuis au moins un mois ; en cas de corticothérapie pour cette indication, le patient doit être à dose stable depuis au moins un mois
• Antécédents de réactions allergiques cliniquement significatives attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'AZD8186 ou au docétaxel ou au docétaxel lui-même
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne sont pas éligibles ; les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Saignement existant ou état associé à un risque accru de saignement
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car AZD8186 est un inhibiteur de PI3K avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD8186, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD8186 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude

• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS exclus de cette étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) qui n'inclut pas d'inhibiteurs puissants et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur un test standard basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)