PI3Kbeta-inhibiittori AZD8186 ja dosetakseli potilaiden hoidossa pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten PTEN- tai PIK3CB-mutaatioilla, jotka ovat metastaattisia tai joita ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• Potilaiden on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet, ja heillä ei ole maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät AZD8186:n imeytymisen
• Rajoittamaton aikaisempia hoitoja on sallittu

• Doketakseli sopiva

  • Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet dosetakselihoitoa (tai muuta taksaanihoitoa) edistyneessä tilassa, ovat kelvollisia kaikkiin kohortteihin
  • Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet dosetakselia (tai muuta taksaanihoitoa) pitkälle edenneessä tilassa, ovat oikeutettuja annoksen korotuskohorttiin vain, jos heillä oletetaan olevan taksaaniherkkyys säilynyt ja jos tutkijan mielestä he hyötyisivät edelleen dosetakselihoidosta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Hemoglobiini >= 8 g/l
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja
• Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin

• PTEN tai PIK3CB mutatoitunut pitkälle edennyt kiinteä kasvain

  • PTEN-funktion mutaation menetys tai PIK3CB-funktion mutaation vahvistuminen paikallisen Clinical Laboratory Improvement Actin (CLIA) sertifioidun seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) perusteella

  • Tähän tutkimukseen osallistuvilla rintasyöpäpotilailla on oltava joko

    • Estrogeenireseptoripositiivinen ja HER2-negatiivinen rintasyöpä
    • Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä
• Riittävä arkistokudos (metastaattinen kudosnäyte on suositeltavampi, mutta primaarinen kasvainkudos hyväksytään) tai valmius esikäsittelyä edeltävään biopsiaan (molekyylimuutoksen keskitetyn vahvistuksen ja PTEN-immunohistokemiallisen arvioinnin vuoksi), jos riittävää arkistokudosta ei ole saatavilla
• AZD8186:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta AZD8186:n antamisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• ANNOSTUSKOHORTTI: Doketakselin ennakkovastaanotto on sallittua
• ANNOKSEN ESKALOINTIKOHORTTI: Mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita ilmoittautumiseen
• FARMAKODYNAAMINEN LAAJENNUSKOHORTTI: Doketakselin ennakkovastaanotto ei ole sallittua
• FARMAKODYNAAMINEN LAAJENNUSKOHORTTI: Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm ( >= 2 cm) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella
• FARMAKODYNAAMINEN LAAJENNUSKOHORTTI: Suostumus pakollisten parillisten (ennen hoitoa ja hoidon aikana) tuoreiden kudosbiopsioiden sallimiseen, jos se katsotaan turvalliseksi Akt-reitin signalointiproteiinien kvantitoimiseksi
• SAIRAUSSpesifiset LAAJENNUSKOHORTIT: Doketakselin ennakkovastaanotto ei ole sallittua
• SAIRAUSSPESIFISET LAAJENNUSKOHORTIT: Potilailla (lukuun ottamatta eturauhassyöpäpotilaita) on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta (ei-solmukohtaisten leesioiden osalta kirjattava pisin halkaisija ja solmukudoksen lyhyt akseli leesiot) >= 20 mm (>= 2 cm) rintakehän röntgenkuvauksessa tai >= 10 mm (>= 1 cm) TT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan

• SAIRAUSSPESIFISET LAAJENNUSKOHORTIT: Tähän tutkimukseen osallistuvilla rintasyöpäpotilailla tulee olla:

  • Metastaattinen tai pitkälle edennyt (parantumaton ja leikkaamaton) HER2-negatiivinen rintasyöpä estrogeenireseptorin tilasta riippumatta (sekä hormonireseptoripositiiviset että kolminkertaisesti negatiiviset potilaat ovat kelvollisia)
  • Saivat hormonaalista hoitoa tarpeen mukaan hormonireseptoritilansa perusteella; hormonireseptoripositiiviset potilaat, jotka eivät ole saaneet endokriinistä hoitoa uusiutuviin/metastaattisiin sairauksiin, ovat kelvollisia, jos heidän lääkärinsä katsoo, etteivät he ole sopivia ensilinjan endokriiniseen hoitoon, esimerkiksi korkean riskin sisäelinten etäpesäkkeisiin

• SAIRAUSSPESIFISET LAAJENNUSKOHORTIT: Tähän tutkimukseen ilmoittautuneilla eturauhassyöpäpotilailla (koskee kaikkia osissa 1, 2 ja 3 hoidettuja eturauhassyöpäpotilaita) tulee olla:

  • Metastaattinen tai pitkälle edennyt (parantumaton ja ei leikattavissa) kastraatioresistentti metastaattinen syöpä
  • Sai ainakin yhden lisäandrogeenihoidon abirateronilla tai enzalutamidilla
  • Ilmoittautumiseen ei vaadita mitattavissa olevaa sairautta

Poissulkemiskriteerit:

• HER2-positiivinen rintasyöpä
• Aikaisempi hoito PI3K/AKT-estäjillä
• Mikä tahansa tunnettu samanaikainen RAF- tai PIK3CA-mutaatio
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai syöpälääkkeitä 4 viikon (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, lukuun ottamatta hormonaalista hoitoa luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogeilla potilaiden lääketieteellistä kastraatiota varten eturauhassyövän ja rintasyövän kanssa, jotka ovat sallittuja
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on tunnettuja, hoitamattomia tai epästabiileja aivometastaaseja, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos etäpesäkkeet ovat olleet radiografisesti ja kliinisesti stabiileja vähintään kuukauden ajan; jos potilas saa steroideja tähän käyttöaiheeseen, potilaan on oltava vakaalla annoksella vähintään kuukauden ajan
• Kliinisesti merkittäviä allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AZD8186:lla tai dosetakselilla tai itse dosetakselilla
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä ja/tai vahvoja tai kohtalaisia ​​indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Olemassa oleva verenvuoto tai tila, johon liittyy lisääntynyt verenvuotoriski
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, hallitsematon verenpainetauti, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska AZD8186 on PI3K:n estäjä, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin AZD8186:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan AZD8186:lla; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita

• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -potilaita, jotka ovat positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), EI ole suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta HIV-positiivisilla potilailla tulee olla:

  • Vakaa erittäin aktiivisen antiretroviraalisen hoidon (HAART) hoito-ohjelma, joka ei sisällä vahvoja CYP3A4:n estäjiä eikä vahvoja tai kohtalaisia ​​indusoijia
  • Opportunististen infektioiden ehkäisyyn ei vaadita samanaikaisia ​​antibiootteja tai sienilääkkeitä
  • CD4-määrä yli 250 solua/mcL ja havaitsematon HIV-viruskuormitus standardipolymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvassa testissä