PI3Kbeta-hæmmer AZD8186 og Docetaxel til behandling af patienter avancerede solide tumorer med PTEN- eller PIK3CB-mutationer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og være uden mave-tarmsygdomme, der ville udelukke absorption af AZD8186
• Ubegrænsede tidligere behandlinger tilladt

• Docetaxel passende

  • Patienter, der ikke tidligere har modtaget docetaxel (eller anden taxanbehandling) i avanceret indstilling, er kvalificerede til alle kohorter
  • Patienter, der tidligere har modtaget docetaxel (eller anden taxan-terapi) i avanceret indstilling, er kun kvalificerede til dosiseskaleringskohorten, hvis de forventes at have bevaret taxan-følsomhed og efter investigators mening stadig ville have gavn af yderligere docetaxel-behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 8 g/l
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal

• PTEN eller PIK3CB muteret fremskreden solid tumor

  • PTEN tab af funktion mutation eller PIK3CB gevinst af funktion mutation identificeret af lokal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret næste generation sekventering (NGS)

  • Brystkræftpatienter, der er tilmeldt denne undersøgelse, skal have enten:

    • Østrogenreceptor positiv og HER2 negativ brystkræft
    • Tredobbelt negativ brystkræft
• Tilstrækkeligt arkivvæv (metastatisk vævsprøve er at foretrække, men primært tumorvæv vil være acceptabelt) eller villig til at gennemgå biopsi før behandling (til central bekræftelse af molekylær ændring og PTEN immunhistokemisk vurdering), hvis tilstrækkeligt arkivvæv ikke er tilgængeligt
• Virkningerne af AZD8186 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​AZD8186-administrationen
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• DOSESEKALERINGKOHORT: Forudgående modtagelse af docetaxel er tilladt
• KOHORT AF DOSESEKALERING: Målbar sygdom er ikke påkrævet for tilmelding
• FARMAKODYNAMISK EKSPANSIONSKORTE: Forudgående modtagelse af docetaxel er ikke tilladt
• FARMAKODYNAMISK EKSPANSIONSKORTE: Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm ( >= 2 cm) ved røntgenbillede af thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• FARMAKODYNAMISK EKSPANSIONSKORTE: Samtykke til at tillade obligatoriske parrede (før- og under-behandling) friske vævsbiopsier, hvis det anses for sikkert at gøre det til kvantificering af Akt-pathway-signalproteiner
• SYGDOMSPECIFIKKE EKSPANSIONSKORTER: Forudgående modtagelse af docetaxel er ikke tilladt
• SYGDOMSPECIFIKKE EKSPANSIONSKORTER: Patienter (undtagen prostatacancerpatienter) skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodal læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse

• SYGDOMSPECIFIKKE UDVIDELSESKOHORTER: Patienter med brystkræft, der er tilmeldt denne undersøgelse, skal have:

  • Metastatisk eller fremskreden (uhelbredelig og ikke-operabel) HER2-negativ brystkræft uanset østrogenreceptorstatus (både hormonreceptorpositive og triple-negative patienter er kvalificerede)
  • Modtog hormonbehandling, alt efter behov baseret på deres hormonreceptorstatus; hormonreceptor-positive patienter, som ikke har modtaget endokrin behandling for tilbagevendende/metastatisk sygdom, er berettigede, har tilladelse til, at deres læge føler, at de ikke er egnede til endokrin førstelinjebehandling, for eksempel for højrisiko visceral metastatisk sygdom

• SYGDOMSPECIFIKKE UDVIDELSESKOHORTER: Patienter med prostatacancer, der er tilmeldt denne undersøgelse (gælder for alle prostatacancerpatienter behandlet på del 1, 2 og 3) skal have:

  • Metastatisk eller fremskreden (uhelbredelig og uoperabel) kastrationsresistent metastatisk cancer
  • Modtaget mindst én ekstra linje af anti-androgenbehandling med abirateron eller enzalutamid
  • Målbar sygdom er ikke påkrævet for tilmelding

Ekskluderingskriterier:

• HER2 positiv brystkræft
• Forudgående behandling med PI3K/AKT-hæmmere
• Enhver kendt samtidig RAF- eller PIK3CA-mutation
• Patienter, der har fået kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller anticancermidler inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, undtagen hormonbehandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analoger til medicinsk kastration hos patienter med prostatakræft og brystkræft, som er tilladt
• Patienter, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte, ubehandlede eller ustabile hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis metastaserne har været radiografisk og klinisk stabile i mindst en måned; hvis patienten er på steroider til denne indikation, skal patienten have en stabil dosis i mindst en måned
• Anamnese med klinisk signifikante allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD8186 eller docetaxel eller til selve docetaxel
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere og/eller stærke eller moderate inducere af CYP3A4, er ikke egnede; fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Eksisterende blødning eller tilstand forbundet med øget risiko for blødning
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD8186 er en PI3K-hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD8186, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD8186; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse

• Human immundefektvirus (HIV)-patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART), der ikke inkluderer stærke hæmmere og stærke eller moderate inducere af CYP3A4
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baseret test