PI3Kbeta-hemmer AZD8186 og Docetaxel ved behandling av pasienter avanserte solide svulster med PTEN- eller PIK3CB-mutasjoner som er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Pasienter må være i stand til å svelge og beholde orale medisiner og være uten gastrointestinale sykdommer som vil forhindre absorpsjon av AZD8186
• Ubegrensede tidligere terapier tillatt

• Docetaxel passende

  • Pasienter som ikke tidligere har fått docetaxel (eller annen taksanbehandling) i avansert setting er kvalifisert for alle kohorter
  • Pasienter som tidligere har mottatt docetaxel (eller annen taxanterapi) i avansert setting er kun kvalifisert for doseeskaleringskohorten hvis de forventes å ha opprettholdt taxansensitivitet og etter utforskerens oppfatning fortsatt vil ha nytte av ytterligere docetaxelbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/l
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

• PTEN eller PIK3CB mutert avansert solid tumor

  • PTEN tap av funksjon mutasjon eller PIK3CB gevinst av funksjon mutasjon identifisert av lokal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert neste generasjons sekvensering (NGS)

  • Brystkreftpasienter som er registrert i denne studien må ha enten:

    • Østrogenreseptor positiv og HER2 negativ brystkreft
    • Trippel negativ brystkreft
• Tilstrekkelig arkivvev (metastatisk vevsprøve er å foretrekke, men primært tumorvev vil være akseptabelt) eller villig til å gjennomgå førbehandlingsbiopsi (for sentral bekreftelse av molekylær endring og PTEN immunhistokjemisk vurdering) hvis tilstrekkelig arkivvev er utilgjengelig
• Effekten av AZD8186 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av AZD8186
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• DOSESEKALERINGKOHORT: Forutgående mottak av docetaxel er tillatt
• DOSESEKALERINGKOHORT: Målbar sykdom er ikke nødvendig for påmelding
• FARMAKODYNAMISK EKSPANSJONKOHORT: Forutgående mottak av docetaksel er ikke tillatt
• FARMAKODYNAMISK EKSPANSJONKOHORT: Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm ( >= 2 cm) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI) eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• FARMAKODYNAMISK EKSPANSJONKOHORT: Samtykke til å tillate obligatoriske parede (før- og under-behandling) friske vevsbiopsier hvis det anses trygt å gjøre det for kvantifisering av Akt-signal-proteiner
• SYKDOMSPESIFIKKE EKSPANSJONSKORTER: Forutgående mottak av docetaxel er ikke tillatt
• SYKDOMSPESIFIKKE EKSPANSJONSKORTER: Pasienter (unntatt prostatakreftpasienter) må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodal lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse

• SYKDOMSPESIFIKKE EKSPANSJONSKORTER: Pasienter med brystkreft som er registrert i denne studien må ha:

  • Metastatisk eller avansert (uhelbredelig og ikke-opererbar) HER2 negativ brystkreft uavhengig av østrogenreseptorstatus (både hormonreseptorpositive og trippelnegative pasienter er kvalifisert)
  • Mottatt hormonbehandling, etter behov basert på deres hormonreseptorstatus; hormonreseptorpositive pasienter som ikke har mottatt endokrin behandling for tilbakevendende/metastatisk sykdom er kvalifiserte, tillatt at legen deres føler at de ikke er passende for førstelinjebehandling, for eksempel for høyrisiko visceral metastatisk sykdom

• SYKDOMSPESIFIKKE EKSPANSJONSKORTER: Pasienter med prostatakreft som er registrert i denne studien (gjelder alle prostatakreftpasienter behandlet på del 1, 2 og 3) må ha:

  • Metastatisk eller avansert (uhelbredelig og ikke-opererbar) kastrasjonsresistent metastatisk kreft
  • Fikk minst én ekstra linje med antiandrogenbehandling med abirateron eller enzalutamid
  • Målbar sykdom er ikke nødvendig for påmelding

Ekskluderingskriterier:

• HER2 positiv brystkreft
• Tidligere behandling med PI3K/AKT-hemmere
• Enhver kjent samtidig RAF- eller PIK3CA-mutasjon
• Pasienter som har hatt kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller antikreftmidler innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) etter den første dosen av studiebehandlingen, unntatt hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med prostatakreft og brystkreft, som er tillatt
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente, ubehandlede eller ustabile hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger; pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom metastasene har vært radiografisk og klinisk stabile i minst én måned; hvis på steroider for denne indikasjonen, må pasienten være på en stabil dose i minst en måned
• Anamnese med klinisk signifikante allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD8186 eller docetaxel eller til selve docetaxel
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere og/eller sterke eller moderate indusere av CYP3A4 er ikke kvalifisert; fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Eksisterende blødning eller tilstand forbundet med økt risiko for blødning
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD8186 er en PI3K-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD8186, bør amming avbrytes hvis moren behandles med AZD8186; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien

• Humant immunsviktvirus (HIV)-pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er IKKE ekskludert fra denne studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) som ikke inkluderer sterke hemmere og sterke eller moderate induktorer av CYP3A4
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-basert test