Inhibitor PI3Kbeta AZD8186 a docetaxel při léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory s mutacemi PTEN nebo PIK3CB, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky a být bez gastrointestinálních onemocnění, která by bránila vstřebávání AZD8186
• Neomezené předchozí terapie povoleny

• Vhodný docetaxel

  • Pacienti, kteří dříve neužívali docetaxel (nebo jinou taxanovou terapii) v pokročilém nastavení, jsou způsobilí pro všechny kohorty
  • Pacienti, kteří již dříve dostávali docetaxel (nebo jinou taxanovou terapii) v pokročilém stádiu, jsou způsobilí pro kohortu s eskalací dávky, pouze pokud se předpokládá, že si udrží citlivost na taxany a podle názoru zkoušejícího by z další léčby docetaxelem stále profitovali
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/l
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• PTEN nebo PIK3CB mutovaný pokročilý solidní nádor

  • Ztráta funkční mutace PTEN nebo zisk funkční mutace PIK3CB identifikovaný místním zákonem o zlepšení klinické laboratoře (CLIA) certifikovaným sekvenováním nové generace (NGS)

  • Pacientky s rakovinou prsu zařazené do této studie musí mít buď:

    • Rakovina prsu s pozitivním estrogenovým receptorem a negativním HER2
    • Triple negativní rakovina prsu
• Adekvátní archivní tkáň (upřednostňuje se vzorek metastatické tkáně, ale bude akceptovatelná primární nádorová tkáň) nebo ochotná podstoupit biopsii před léčbou (pro centrální potvrzení molekulární alterace a imunohistochemické posouzení PTEN), pokud není k dispozici adekvátní archivní tkáň
• Účinky AZD8186 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání AZD8186
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• KOHORA S ESKALACÍ DÁVKY: Předchozí příjem docetaxelu je povolen
• KOHORA S ESKALACÍ DÁVKY: Pro zařazení není vyžadováno měřitelné onemocnění
• FARMAKODYNAMICKÁ EXPANZNÍ KOHORA: Předchozí příjem docetaxelu není povolen
• FARMAKODYNAMICKÁ EXPANZNÍ KOHORA: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm ( >= 2 cm) rentgenem hrudníku nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• FARMAKODYNAMICKÁ EXPANZNÍ KOHORA: Souhlas s povolením povinných párových (před a po léčbě) biopsií čerstvé tkáně, pokud to bude považováno za bezpečné pro kvantifikaci signálních proteinů dráhy Akt
• EXPANZNÍ KOHORY SPECIFICKÉ PRO ONEMOCNĚNÍ: Předchozí příjem docetaxelu není povolen
• KOHORTY EXPANZIE SPECIFICKÉ PRO ONEMOCNĚNÍ: Pacienti (kromě pacientů s rakovinou prostaty) musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro uzlinové léze léze) jako >= 20 mm (>= 2 cm) podle rentgenu hrudníku nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka podle klinického vyšetření

• KOHORTY EXPANZIE SPECIFICKÉ PRO ONEMOCNĚNÍ: Pacientky s rakovinou prsu zařazené do této studie musí mít:

  • Metastatický nebo pokročilý (neléčitelný a neresekovatelný) HER2 negativní karcinom prsu bez ohledu na stav estrogenových receptorů (vhodné jsou pacientky s pozitivními hormonálními receptory i trojnásobně negativní pacientky)
  • Přijatá hormonální terapie, podle potřeby na základě jejich stavu hormonálních receptorů; pacienti s pozitivními hormonálními receptory, kteří nepodstoupili endokrinní terapii pro recidivující/metastatické onemocnění, jsou způsobilí, pokud se jejich lékař domnívá, že nejsou vhodní pro endokrinní terapii první linie, například pro vysoce rizikové viscerální metastatické onemocnění

• KOHORTY EXPANZIE SPECIFICKÉ PRO ONEMOCNĚNÍ: Pacienti s rakovinou prostaty zařazení do této studie (platí pro všechny pacienty s rakovinou prostaty léčené v částech 1, 2 a 3) musí mít:

  • Metastatický nebo pokročilý (neléčitelný a neresekovatelný) kastračně rezistentní metastatický karcinom
  • Obdrželi alespoň jednu další řadu antiandrogenní terapie s abirateronem nebo enzalutamidem
  • Pro zápis není vyžadována měřitelná nemoc

Kritéria vyloučení:

• HER2 pozitivní rakovina prsu
• Předchozí léčba inhibitory PI3K/AKT
• Jakákoli známá souběžná mutace RAF nebo PIK3CA
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo protinádorová léčiva během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) od první dávky studované léčby, s výjimkou hormonální léčby analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro lékařskou kastraci u pacientů s rakovinou prostaty a rakovinou prsu, které jsou povoleny
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými, neléčenými nebo nestabilními metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; pacienti s léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud byly metastázy rentgenologicky a klinicky stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce; pokud pacient užívá steroidy pro tuto indikaci, musí být na stabilní dávce po dobu alespoň jednoho měsíce
• Anamnéza klinicky významných alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD8186 nebo docetaxel nebo samotnému docetaxelu
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory a/nebo silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4, nejsou způsobilí; protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Stávající krvácení nebo stav spojený se zvýšeným rizikem krvácení
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolovaná hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD8186 je inhibitor PI3K s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD8186, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD8186; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), který nezahrnuje silné inhibitory a silné nebo středně silné induktory CYP3A4
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardním testu založeném na polymerázové řetězové reakci (PCR)