Inibidor PI3Kbeta AZD8186 e Docetaxel no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados com mutações PTEN ou PIK3CB que são metastáticos ou não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter medicamentos orais e não apresentar doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de AZD8186
• Terapias prévias ilimitadas permitidas

• Docetaxel apropriado

  • Pacientes que não receberam docetaxel anteriormente (ou outra terapia com taxano) no cenário avançado são elegíveis para todas as coortes
  • Os pacientes que receberam anteriormente docetaxel (ou outra terapia com taxano) no cenário avançado são elegíveis apenas para a coorte de escalonamento de dose, se houver previsão de manutenção da sensibilidade ao taxano e, na opinião do investigador, ainda se beneficiariam de mais terapia com docetaxel
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/L
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 1,5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Tumor sólido avançado com mutação PTEN ou PIK3CB

  • Perda de PTEN de mutação de função ou ganho de PIK3CB de mutação de função identificada pela Lei de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) local certificada pelo sequenciamento de próxima geração (NGS)

  • Os pacientes com câncer de mama inscritos neste estudo devem ter:

    • Câncer de mama positivo para receptor de estrogênio e negativo para HER2
    • Câncer de mama triplo negativo
• Tecido de arquivo adequado (amostra de tecido metastático é preferível, mas tecido de tumor primário será aceitável) ou disposto a se submeter a biópsia pré-tratamento (para confirmação central de alteração molecular e avaliação imuno-histoquímica PTEN) se o tecido de arquivo adequado não estiver disponível
• Os efeitos do AZD8186 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de AZD8186
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• COORTE DE ESCALADA DE DOSE: O recebimento prévio de docetaxel é permitido
• COORTE DE ESCALADA DE DOSE: Doença mensurável não é necessária para inscrição
• COORTE DE EXPANSÃO FARMACODINÂMICA: O recebimento prévio de docetaxel não é permitido
• COORTE DE EXPANSÃO FARMACODINÂMICA: Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm ( >= 2 cm) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• COORTE DE EXPANSÃO FARMACODINÂMICA: Consentimento para permitir biópsias de tecido fresco emparelhadas obrigatórias (pré e durante o tratamento), se considerado seguro fazê-lo para quantificação de proteínas de sinalização da via Akt
• COORTES DE EXPANSÃO ESPECÍFICAS DE DOENÇA: O recebimento prévio de docetaxel não é permitido
• COORTES DE EXPANSÃO ESPECÍFICA DA DOENÇA: Os pacientes (exceto os pacientes com câncer de próstata) devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro maior a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais lesões) como >= 20 mm (>= 2 cm) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico

• COORTES DE EXPANSÃO ESPECÍFICAS DA DOENÇA: Os pacientes com câncer de mama inscritos neste estudo devem ter:

  • Câncer de mama HER2 negativo metastático ou avançado (incurável e irressecável), independentemente do status do receptor de estrogênio (tanto pacientes com receptor hormonal positivo quanto triplo negativo são elegíveis)
  • Recebeu terapia hormonal, conforme apropriado com base em seu status de receptor hormonal; pacientes positivos para receptores hormonais que não receberam terapia endócrina para doença metastática/recorrente são elegíveis, desde que seu médico considere que não são apropriados para terapia endócrina de primeira linha, por exemplo, para doença metastática visceral de alto risco

• COORTES DE EXPANSÃO ESPECÍFICAS DA DOENÇA: Os pacientes com câncer de próstata inscritos neste estudo (aplica-se a todos os pacientes com câncer de próstata tratados nas partes 1, 2 e 3) devem ter:

  • Câncer metastático ou avançado (incurável e irressecável) resistente à castração
  • Recebeu pelo menos uma linha adicional de terapia antiandrogênica com abiraterona ou enzalutamida
  • Doença mensurável não é necessária para inscrição

Critério de exclusão:

• câncer de mama HER2 positivo
• Tratamento prévio com inibidores de PI3K/AKT
• Qualquer mutação concomitante conhecida de RAF ou PIK3CA
• Pacientes que receberam quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou agentes anticancerígenos dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) da primeira dose do tratamento do estudo, exceto terapia hormonal com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para castração médica em pacientes com câncer de próstata e câncer de mama, que são permitidos
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > grau 1)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas, não tratadas ou instáveis ​​devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as metástases estiverem radiograficamente e clinicamente estáveis ​​por pelo menos um mês; se estiver usando esteróides para esta indicação, o paciente deve estar em uma dose estável por pelo menos um mês
• História de reações alérgicas clinicamente significativas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD8186 ou docetaxel ou ao próprio docetaxel
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes e/ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 não são elegíveis; como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Sangramento existente ou condição associada a risco aumentado de sangramento
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD8186 é um inibidor de PI3K com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD8186, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD8186; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) - pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) que não inclui inibidores fortes e indutores fortes ou moderados do CYP3A4
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável no teste padrão baseado em reação em cadeia da polimerase (PCR)