전이성이거나 수술로 제거할 수 없는 PTEN 또는 PIK3CB 돌연변이가 있는 진행성 고형 종양 환자 치료에 PI3K베타 억제제 AZD8186 및 도세탁셀

포함 기준:

• 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.
• 환자는 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있어야 하며 AZD8186의 흡수를 방해하는 위장 질환이 없어야 합니다.
• 무제한 사전 치료 허용

• 적절한 도세탁셀

  • 고급 환경에서 이전에 도세탁셀(또는 기타 탁산 요법)을 받지 않은 환자는 모든 코호트에 적합합니다.
  • 고급 환경에서 이전에 도세탁셀(또는 다른 탁산 요법)을 받은 환자는 탁산 민감성을 유지할 것으로 예상되고 연구자의 의견에 따라 추가 도세탁셀 요법으로 여전히 이익을 얻을 수 있는 경우에만 용량 증량 코호트에 적합합니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 헤모글로빈 >= 8g/L
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 1.5 x 제도적 정상 상한
• 정상적인 기관 한계 내의 크레아티닌 또는 크레아티닌 클리어런스 >= 60 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2

• PTEN 또는 PIK3CB 돌연변이 진행성 고형 종양

  • PTEN 기능 상실 돌연변이 또는 PIK3CB 기능 획득 돌연변이는 현지 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 차세대 시퀀싱(NGS)에 의해 확인되었습니다.

  • 이 연구에 등록된 유방암 환자는 다음 중 하나를 가지고 있어야 합니다.

    • 에스트로겐 수용체 양성 및 HER2 음성 유방암
    • 삼중 음성 유방암
• 적절한 보관 조직(전이성 조직 샘플이 바람직하지만 원발성 종양 조직이 허용됨) 또는 적절한 보관 조직을 사용할 수 없는 경우 전처리 생검(분자 변형의 중앙 확인 및 PTEN 면역조직화학적 평가를 위해)을 받을 의향이 있음
• 발달중인 인간 태아에 대한 AZD8186의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 참여 기간 동안 및 AZD8186 투여 완료 후 4개월 동안 연구 이전에 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 용량 증량 코호트: 도세탁셀의 사전 수령이 허용됩니다.
• 용량 증량 코호트: 측정 가능한 질병은 등록에 필요하지 않습니다.
• 약력학적 확장 코호트: 도세탁셀의 사전 수령은 허용되지 않습니다.
• 약동학 확장 코호트: 환자는 적어도 하나의 차원(비결절 병변의 경우 기록할 가장 긴 직경 및 결절 병변의 경우 단축)으로 정확하게 측정할 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병이 >= 20mm( >= 2cm) 흉부 X-레이로 또는 >= 10mm(>= 1cm) CT(컴퓨터 단층 촬영) 스캔, 자기 공명 영상(MRI) 또는 임상 검사로 캘리퍼스
• 약물동력 확장 코호트: Akt 경로 신호 단백질의 정량화를 위해 안전하다고 판단되는 경우 의무적으로 쌍을 이루는(치료 전 및 치료 중) 신선한 조직 생검을 허용하는 데 동의합니다.
• 질병 특정 확장 코호트: 도세탁셀의 사전 수령은 허용되지 않습니다.
• 질병 특정 확장 코호트: 환자(전립선암 환자 제외)는 적어도 하나의 차원(비결절성 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경 및 결절성 병변의 경우 기록될 가장 긴 직경)에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다. 병변) >= 20mm(>= 2cm) 흉부 X-레이 또는 >= 10mm(>= 1cm) CT 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스 임상 검사

• 질병 특정 확장 코호트: 이 연구에 등록한 유방암 환자는 다음을 가져야 합니다.

  • 에스트로겐 수용체 상태에 관계없이 전이성 또는 진행성(치료 불가 및 절제 불가) HER2 음성 유방암(호르몬 수용체 양성 및 삼중 음성 환자 모두 가능)
  • 호르몬 수용체 상태에 따라 적절하게 호르몬 치료를 받았습니다. 재발성/전이성 질환에 대한 내분비 요법을 받지 않은 호르몬 수용체 양성 환자는 자격이 있으며 의사가 예를 들어 고위험 내장 전이성 질환에 대한 1차 내분비 요법에 적합하지 않다고 느끼는 것을 허용합니다.

• 질병 특정 확장 코호트: 이 연구에 등록된 전립선암 환자(파트 1, 2 및 3에서 치료받은 모든 전립선암 환자에게 적용됨)는 다음을 가져야 합니다.

  • 전이성 또는 진행성(불치 및 절제 불가) 거세 저항성 전이암
  • 아비라테론 또는 엔잘루타마이드를 포함하는 항안드로겐 요법을 최소 1회 추가로 받음
  • 측정 가능한 질병은 등록에 필요하지 않습니다.

제외 기준:

• HER2 양성 유방암
• PI3K/AKT 억제제로 사전 치료
• 알려진 동시 RAF 또는 PIK3CA 돌연변이
• 환자의 의학적 거세를 위해 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체를 사용한 호르몬 요법을 제외하고, 연구 치료제의 첫 번째 용량으로부터 4주 이내에 화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 항암제를 투여받은 환자(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 허용되는 전립선 암 및 유방암
• 이전 항암 요법으로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은 환자(즉, 잔류 독성 > 1등급)
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
• 알려진, 치료되지 않은 또는 불안정한 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 치료된 뇌 전이가 있는 환자는 전이가 적어도 1개월 동안 방사선학적 및 임상적으로 안정한 경우 적격입니다. 이 적응증에 대해 스테로이드를 사용하는 경우 환자는 적어도 한 달 동안 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
• AZD8186 또는 도세탁셀과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물 또는 도세탁셀 자체에 기인한 임상적으로 유의한 알레르기 반응의 병력
• 강력한 억제제 및/또는 강력하거나 중등도의 CYP3A4 유도제인 약물이나 물질을 투여받는 환자는 자격이 없습니다. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 문헌을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품
• 기존 출혈 또는 출혈 위험 증가와 관련된 상태
• 진행 중이거나 활동성 감염, 통제되지 않는 고혈압, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병
• AZD8186은 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 PI3K 억제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. AZD8186으로 엄마를 치료한 후 2차적으로 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 엄마가 AZD8186으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성인 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 환자는 이 연구에서 제외되지 않지만 HIV 양성 환자는 다음을 가지고 있어야 합니다.

  • CYP3A4의 강력한 억제제와 강력하거나 중간 정도의 유도제를 포함하지 않는 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)의 안정적인 요법
  • 기회 감염 예방을 위한 동시 항생제 또는 항진균제에 대한 요구 사항 없음
  • 250개 세포/mcL 이상의 CD4 수 및 표준 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기반 테스트에서 검출할 수 없는 HIV 바이러스 부하