Inibitore di PI3Kbeta AZD8186 e docetaxel nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati con mutazioni PTEN o PIK3CB metastatiche o che non possono essere rimosse chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistano o non siano più efficaci
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale ed essere privi di malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di AZD8186
• Terapie precedenti illimitate consentite

• Docetaxel appropriato

  • I pazienti che non hanno ricevuto in precedenza docetaxel (o altra terapia con taxani) nell'impostazione avanzata sono idonei per tutte le coorti
  • I pazienti che hanno ricevuto in precedenza docetaxel (o altra terapia con taxani) nell'impostazione avanzata sono idonei solo per la coorte di aumento della dose, se si prevede di aver mantenuto la sensibilità al taxano e secondo il parere dello sperimentatore trarrebbero comunque beneficio da un'ulteriore terapia con docetaxel
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 8 g/L
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

• Tumore solido avanzato mutato PTEN o PIK3CB

  • Mutazione con perdita di funzione PTEN o mutazione con guadagno di funzione PIK3CB identificata dal sequenziamento di nuova generazione (NGS) certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) locale

  • I pazienti con carcinoma mammario arruolati in questo studio devono avere:

    • Carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni e HER2 negativo
    • Cancro al seno triplo negativo
• Tessuto d'archivio adeguato (il campione di tessuto metastatico è preferibile ma il tessuto tumorale primario sarà accettabile) o disposto a sottoporsi a biopsia pre-trattamento (per la conferma centrale dell'alterazione molecolare e la valutazione immunoistochimica del PTEN) se non è disponibile tessuto d'archivio adeguato
• Gli effetti di AZD8186 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di AZD8186
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• COORTE DI INCREMENTO DELLA DOSE: è consentita la somministrazione preventiva di docetaxel
• COORTE DI DOSE ESCALATION: la malattia misurabile non è richiesta per l'arruolamento
• COORTE DI ESPANSIONE FARMACODINAMICA: la somministrazione preventiva di docetaxel non è consentita
• COORTE DI ESPANSIONE FARMACODINAMICA: i pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) >= 20 mm ( >= 2 cm) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• COORTE DI ESPANSIONE FARMACODINAMICA: Consenso a consentire biopsie di tessuto fresco accoppiate obbligatorie (pre- e durante il trattamento) se ritenute sicure per la quantificazione delle proteine ​​​​di segnalazione della via Akt
• COORTI DI ESPANSIONE SPECIFICHE PER MALATTIA: non è consentita la somministrazione preventiva di docetaxel
• COORTI DI ESPANSIONE SPECIFICA PER MALATTIA: i pazienti (ad eccezione dei pazienti con cancro alla prostata) devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e asse corto per lesioni linfonodali lesioni) come >= 20 mm (>= 2 cm) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibro mediante esame clinico

• COORTI DI ESPANSIONE SPECIFICHE PER MALATTIA: I pazienti con carcinoma mammario arruolati in questo studio devono avere:

  • Carcinoma mammario HER2-negativo metastatico o avanzato (incurabile e non resecabile) indipendentemente dallo stato del recettore degli estrogeni (sono ammissibili sia i pazienti positivi al recettore ormonale che quelli tripli negativi)
  • Terapia ormonale ricevuta, a seconda dei casi in base al loro stato del recettore ormonale; i pazienti con recettori ormonali positivi che non hanno ricevuto terapia endocrina per malattia ricorrente/metastatica sono ammissibili, ammesso che il loro medico ritenga che non siano appropriati per la terapia endocrina di prima linea, ad esempio per malattia metastatica viscerale ad alto rischio

• COORTI DI ESPANSIONE SPECIFICHE PER MALATTIA: I pazienti con cancro alla prostata arruolati in questo studio (si applica a tutti i pazienti con cancro alla prostata trattati nelle parti 1, 2 e 3) devono avere:

  • Cancro metastatico metastatico o avanzato (incurabile e non resecabile) resistente alla castrazione
  • - Ha ricevuto almeno una linea aggiuntiva di terapia antiandrogena con abiraterone o enzalutamide
  • La malattia misurabile non è richiesta per l'iscrizione

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario HER2 positivo
• Precedente trattamento con inibitori PI3K/AKT
• Qualsiasi mutazione RAF o PIK3CA concomitante nota
• Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della terapia ormonale con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la castrazione medica nei pazienti con cancro alla prostata e cancro al seno, che sono consentiti
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note, non trattate o instabili dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; i pazienti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se le metastasi sono radiograficamente e clinicamente stabili da almeno un mese; se in terapia con steroidi per questa indicazione, il paziente deve assumere una dose stabile per almeno un mese
• Anamnesi di reazioni allergiche clinicamente significative attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD8186 o al docetaxel o allo stesso docetaxel
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori e/o induttori forti o moderati del CYP3A4 non sono idonei; poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Sanguinamento esistente o condizione associata ad aumentato rischio di sanguinamento
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD8186 è un inibitore PI3K con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD8186, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD8186; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio

• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) che non includa forti inibitori e induttori forti o moderati del CYP3A4
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile al test standard basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)