PI3Kbeta-inhibitor AZD8186 és docetaxel olyan előrehaladott szilárd daganatok kezelésében, amelyek metasztatikusak vagy műtéttel nem távolíthatók el PTEN vagy PIK3CB mutációkkal

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére és megtartására, valamint olyan gyomor-bélrendszeri betegségek nélkül kell lenniük, amelyek megakadályoznák az AZD8186 felszívódását.
• Korlátlan számú előzetes terápia megengedett

• Docetaxel megfelelő

  • Azok a betegek, akik nem kaptak korábban docetaxelt (vagy más taxánterápiát) haladó szinten, minden csoportba jogosultak.
  • Azok a betegek, akik korábban docetaxelt (vagy más taxánterápiát) kaptak haladó szinten, csak akkor jogosultak a dózisemelési kohorszra, ha várhatóan fennmarad a taxánérzékenység, és a vizsgáló véleménye szerint továbbra is előnyös lenne a további docetaxel-terápia.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/l
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

• PTEN vagy PIK3CB mutált előrehaladott szolid tumor

  • A helyi Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által hitelesített következő generációs szekvenálás (NGS) által azonosított PTEN funkciómutáció vagy PIK3CB funkciómutáció növekedése

  • A vizsgálatba bevont emlőrákos betegeknek a következők egyikével kell rendelkezniük:

    • Ösztrogén receptor pozitív és HER2 negatív emlőrák
    • Háromszoros negatív mellrák
• Megfelelő archív szövet (előnyösebb a metasztatikus szövetminta, de az elsődleges daganatszövet elfogadható) vagy hajlandó a kezelés előtti biopszia (a molekuláris elváltozás központi megerősítésére és a PTEN immunhisztokémiai értékelésére), ha nem áll rendelkezésre megfelelő archív szövet
• Az AZD8186 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az AZD8186 beadása után 4 hónappal
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• ADAGOLÁSI KOHORSZ: A docetaxel előzetes átvétele megengedett
• ADAG-EMELÉSI KOHORSZ: A beiratkozáshoz nem szükséges mérhető betegség
• FARMAKODINAMIKUS KITERJESZTÉSI KOHOSZ: A docetaxel előzetes átvétele nem megengedett
• FARMAKODINAMIKUS KITERJESZTÉSI KOHORSZ: A betegeknek mérhető betegségben kell állniuk, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) >= 20 mm ( >= 2 cm) mellkasröntgen vagy >= 10 mm (>= 1 cm) komputertomográfiás (CT), mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• FARMAKODINAMIKUS KITERJESZTÉSI KOHOSZ: Hozzájárulás a kötelező párosított (kezelés előtti és utáni) friss szövetbiopsziák engedélyezéséhez, ha ez biztonságosnak tekinthető az Akt útvonal jelátviteli fehérjék mennyiségi meghatározásához
• BETEGSÉGSPECIFIKUS KITERJESZTÉSI KOHORSZOK: A docetaxel előzetes átvétele nem megengedett
• BETEGSÉGSPECIFIKUS KITERJESZTÉSI KOHORSZOK: A betegeknek (kivéve a prosztatarákos betegeket) mérhető betegséggel kell rendelkezniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetében a leghosszabb átmérőt, a csomóponti elváltozások rövid tengelyét kell rögzíteni). elváltozások) >= 20 mm (>= 2 cm) mellkasröntgen vagy >= 10 mm (>= 1 cm) CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján

• BETEGSÉGSPECIFIKUS KITERJESZTÉSI KOHORSZOK: A vizsgálatba bevont emlőrákos betegeknek rendelkezniük kell:

  • Áttétes vagy előrehaladott (gyógyíthatatlan és nem reszekálható) HER2-negatív emlőrák, függetlenül az ösztrogénreceptor-státusztól (hormonreceptor-pozitív és hármas negatív betegek egyaránt alkalmasak)
  • Hormonterápiában részesültek, a hormonreceptor állapotuk alapján; Azok a hormonreceptor-pozitív betegek, akik nem részesültek endokrin kezelésben visszatérő/metasztatikus betegség miatt, jogosultak, ha kezelőorvosuk úgy érzi, nem megfelelőek az első vonalbeli endokrin terápiára, például magas kockázatú zsigeri áttétes betegség esetén

• BETEGSÉGSPECIFIKUS KITERJESZTÉSI KOHORSZOK: A vizsgálatba bevont prosztatarákos betegeknek (minden, az 1., 2. és 3. részben kezelt prosztatarákos betegre vonatkozik) rendelkezniük kell:

  • Áttétes vagy előrehaladott (gyógyíthatatlan és nem reszekálható) kasztráció-rezisztens áttétes rák
  • Legalább egy további antiandrogén terápiát kapott abirateronnal vagy enzalutamiddal
  • A beiratkozáshoz nem szükséges mérhető betegség

Kizárási kritériumok:

• HER2 pozitív emlőrák
• Előzetes kezelés PI3K/AKT gátlókkal
• Bármely ismert egyidejű RAF vagy PIK3CA mutáció
• Azok a betegek, akik kemoterápiában, sugárterápiában, immunterápiában vagy rákellenes szerekben részesültek a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét), kivéve a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analógokkal végzett hormonterápiát a betegek orvosi kasztrálása céljából. prosztatarák és mellrák esetén, amelyek megengedettek
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az ismert, kezeletlen vagy instabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; a kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy az áttétek radiográfiailag és klinikailag legalább egy hónapja stabilak; ha erre az indikációra szteroidot kap, a betegnek legalább egy hónapig stabil adagot kell kapnia
• Klinikailag jelentős allergiás reakciók, amelyek az AZD8186-hoz vagy a docetaxelhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy magának a docetaxelnek tulajdoníthatók
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely erős CYP3A4 inhibitor és/vagy erős vagy mérsékelten indukálja a CYP3A4-et, nem alkalmazhatók; mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Meglévő vérzés vagy a vérzés fokozott kockázatával járó állapot
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az AZD8186 egy PI3K-gátló, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya AZD8186-os kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát AZD8186-tal kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak

• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegeket NEM zárjuk ki ebből a vizsgálatból, de a HIV-pozitív betegeknek rendelkezniük kell:

  • A nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil rendje, amely nem tartalmazza a CYP3A4 erős inhibitorait és erős vagy mérsékelt induktorait
  • Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
  • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV-vírusterhelés a standard polimeráz láncreakción (PCR) alapuló teszten