PI3Kbeta-hämmare AZD8186 och docetaxel vid behandling av patienter avancerade solida tumörer med PTEN- eller PIK3CB-mutationer som är metastaserande eller inte kan tas bort genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter måste kunna svälja och behålla orala mediciner och vara utan gastrointestinala sjukdomar som skulle förhindra absorption av AZD8186
• Obegränsade tidigare terapier tillåtna

• Docetaxel lämpligt

  • Patienter som inte tidigare har fått docetaxel (eller annan taxanterapi) i den avancerade miljön är berättigade till alla kohorter
  • Patienter som tidigare har fått docetaxel (eller annan taxanterapi) i avancerad inställning är endast berättigade till dosökningskohorten, om de förväntas ha bibehållit taxankänslighet och enligt utredarens åsikt fortfarande skulle ha nytta av ytterligare docetaxelbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/L
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 1,5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal

• PTEN eller PIK3CB muterad avancerad solid tumör

  • PTEN-förlust av funktionsmutation eller PIK3CB-förstärkning av funktionsmutation identifierad av lokal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierad nästa generations sekvensering (NGS)

  • Bröstcancerpatienter som är inskrivna i denna studie måste ha antingen:

    • Östrogenreceptorpositiv och HER2-negativ bröstcancer
    • Trippelnegativ bröstcancer
• Tillräcklig arkivvävnad (metastaserande vävnadsprov är att föredra men primär tumörvävnad är acceptabel) eller villig att genomgå förbehandlingsbiopsi (för central bekräftelse av molekylär förändring och PTEN-immunhistokemisk bedömning) om adekvat arkivvävnad inte är tillgänglig
• Effekterna av AZD8186 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av AZD8186
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• DOSEKALERINGSKOHORT: Tidigare mottagning av docetaxel är tillåten
• DOSEKALATIONKOHORT: Mätbar sjukdom krävs inte för inskrivning
• FARMAKODYNAMISK EXPANSIONSKOHORT: Tidigare mottagning av docetaxel är inte tillåten
• FARMAKODYNAMISK EXPANSIONSKOHORT: Patienter måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm ( >= 2 cm) med lungröntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• FARMAKODYNAMISK EXPANSIONSKOHORT: Samtycke för att tillåta obligatoriska parade (för- och efterbehandling) färska vävnadsbiopsier om det anses säkert att göra det för kvantifiering av Akt-vägsignalproteiner
• SJUKDOMSSPECIFIKA EXPANSIONSKOHORTER: Tidigare mottagande av docetaxel är inte tillåtet
• SJUKDOMSSPECIFIKA EXPANSIONSKOHORTER: Patienter (förutom prostatacancerpatienter) måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodal lesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) med lungröntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-skanning, MRT eller skjutmått genom klinisk undersökning

• SJUKDOMSSPECIFIKA EXPANSIONSKOHORTER: Bröstcancerpatienter som är inskrivna i denna studie måste ha:

  • Metastaserad eller avancerad (obotlig och ooperbar) HER2-negativ bröstcancer oavsett östrogenreceptorstatus (både hormonreceptorpositiva och trippelnegativa patienter är berättigade)
  • Fick hormonbehandling, beroende på deras hormonreceptorstatus; hormonreceptorpositiva patienter som inte har fått endokrin behandling för återkommande/metastaserande sjukdom är berättigade, tillåts deras läkare anser att de inte är lämpliga för första linjens endokrin behandling, till exempel för högrisk visceral metastaserande sjukdom

• SJUKDOMSSPECIFIKA EXPANSIONSKOHORTER: Patienter med prostatacancer som är inskrivna i denna studie (gäller alla prostatacancerpatienter som behandlas på del 1, 2 och 3) måste ha:

  • Metastaserande eller avancerad (obotlig och ooperbar) kastrationsresistent metastaserande cancer
  • Fick minst en ytterligare linje av anti-androgenbehandling med abirateron eller enzalutamid
  • Mätbar sjukdom krävs inte för inskrivning

Exklusions kriterier:

• HER2 positiv bröstcancer
• Tidigare behandling med PI3K/AKT-hämmare
• Alla kända samtidiga RAF- eller PIK3CA-mutationer
• Patienter som har fått kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller anticancermedel inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) efter den första dosen av studiebehandlingen, förutom hormonbehandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger för medicinsk kastration hos patienter med prostatacancer och bröstcancer, som är tillåtna
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med kända, obehandlade eller instabila hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om metastaserna har varit radiografiskt och kliniskt stabila i minst en månad; om på steroider för denna indikation måste patienten ha en stabil dos i minst en månad
• Historik med kliniskt signifikanta allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD8186 eller docetaxel eller till docetaxel själv
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare och/eller starka eller måttliga inducerare av CYP3A4 är inte berättigade; eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Befintlig blödning eller tillstånd associerat med ökad risk för blödning
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom AZD8186 är en PI3K-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med AZD8186, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med AZD8186; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie

• Humant immunbristvirus (HIV)-patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) som inte inkluderar starka hämmare och starka eller måttliga inducerare av CYP3A4
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserat test