Ингибитор PI3Kbeta AZD8186 и доцетаксел при лечении пациентов с запущенными солидными опухолями с мутациями PTEN или PIK3CB, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию AZD8186.
• Допускается неограниченное количество предшествующих терапий

• Доцетаксел подходит

  • Пациенты, которые ранее не получали доцетаксел (или другую таксановую терапию) в расширенных условиях, имеют право на участие во всех когортах.
  • Пациенты, которые ранее получали доцетаксел (или другую терапию таксанами) в расширенных условиях, имеют право на участие в когорте с эскалацией дозы только в том случае, если ожидается, что они сохранят чувствительность к таксанам и, по мнению исследователя, по-прежнему получат пользу от дальнейшей терапии доцетакселом.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/л
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• Распространенная солидная опухоль с мутациями PTEN или PIK3CB

  • Мутация с потерей функции PTEN или мутация с усилением функции PIK3CB, выявленная в соответствии с местным Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), сертифицированным секвенированием следующего поколения (NGS)

  • Пациенты с раком молочной железы, включенные в это исследование, должны иметь:

    • Эстроген-рецептор-положительный и HER2-отрицательный рак молочной железы
    • Тройной негативный рак молочной железы
• Адекватная архивная ткань (образец метастатической ткани предпочтителен, но первичная опухолевая ткань будет приемлема) или готовность пройти биопсию перед лечением (для центрального подтверждения молекулярного изменения и иммуногистохимической оценки PTEN), если адекватная архивная ткань недоступна.
• Влияние AZD8186 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения AZD8186.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• ГРУППА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Разрешено предварительное получение доцетаксела.
• КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ: Измеряемое заболевание не требуется для включения в исследование.
• ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ РАСШИРЕНИЕ КОГОРТЫ: Предварительный прием доцетаксела не допускается.
• КОГОРДА ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОГО РАСШИРЕНИЯ: у пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм ( >= 2 см) при рентгенографии грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании
• ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ РАСШИРЕННАЯ ГРУППА: Согласие разрешить обязательную парную (до и после лечения) биопсию свежих тканей, если это будет сочтено безопасным для количественного определения сигнальных белков пути Akt.
• РАСШИРЕНИЕ КОГОРТ ДЛЯ КОНКРЕТНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ: Предварительный прием доцетаксела не допускается.
• РАСШИРЕНИЕ КОГОРТ ДЛЯ КОНКРЕТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: Пациенты (за исключением пациентов с раком предстательной железы) должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений). поражений) >= 20 мм (>= 2 см) при рентгенографии грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при КТ, МРТ или штангенциркулях при клиническом обследовании

• РАСШИРЕНИЕ КОГОРТ ДЛЯ КОНКРЕТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: пациенты с раком молочной железы, включенные в это исследование, должны иметь:

  • Метастатический или распространенный (неизлечимый и нерезектабельный) HER2-отрицательный рак молочной железы независимо от статуса рецептора эстрогена (подходят как пациенты с положительными, так и тройными отрицательными рецепторами гормонов)
  • Получали гормональную терапию, в зависимости от статуса гормональных рецепторов; пациенты с положительной реакцией на гормональные рецепторы, которые не получали эндокринную терапию по поводу рецидивирующего/метастатического заболевания, имеют право, если их врач считает, что им не подходит эндокринная терапия первой линии, например, при высоком риске висцерального метастатического заболевания

• РАСШИРЕНИЕ КОГОРТ ДЛЯ КОНКРЕТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: пациенты с раком простаты, включенные в это исследование (относится ко всем пациентам с раком простаты, пролеченным в частях 1, 2 и 3), должны иметь:

  • Метастатический или распространенный (неизлечимый и нерезектабельный) метастатический рак, резистентный к кастрации
  • Получили как минимум одну дополнительную линию антиандрогенной терапии абиратероном или энзалутамидом.
  • Измеряемое заболевание не требуется для регистрации

Критерий исключения:

• HER2-положительный рак молочной железы
• Предшествующее лечение ингибиторами PI3K/AKT
• Любая известная одновременная мутация RAF или PIK3CA
• Пациенты, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или противораковые препараты в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) после первой дозы исследуемого лечения, за исключением гормональной терапии аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) для медицинской кастрации у пациентов. при раке предстательной железы и молочной железы, которые разрешены
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными, нелеченными или нестабильными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы были рентгенологически и клинически стабильны в течение как минимум одного месяца; если на стероидах по этому показанию, пациент должен принимать стабильную дозу в течение как минимум одного месяца.
• Клинически значимые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу AZD8186 или доцетакселу, или самому доцетакселу
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами и/или сильными или умеренными индукторами CYP3A4, не подходят; поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Существующее кровотечение или состояние, связанное с повышенным риском кровотечения
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD8186 является ингибитором PI3K с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD8186, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD8186; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.

• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), который не включает сильные ингибиторы и сильные или умеренные индукторы CYP3A4.
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартном тесте на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)