Inhibitor PI3Kbeta AZD8186 i docetaksel w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacjami PTEN lub PIK3CB, które dają przerzuty lub których nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne oraz nie mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które wykluczałyby wchłanianie AZD8186
• Dozwolone wcześniejsze terapie bez ograniczeń

• Docetaksel odpowiedni

  • Pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej docetakselu (lub innej terapii taksanowej) w leczeniu zaawansowanym, kwalifikują się do wszystkich kohort
  • Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali docetaksel (lub inną terapię taksanową) w leczeniu zaawansowanym, kwalifikują się do kohorty z eskalacją dawki tylko wtedy, gdy przewiduje się, że zachowali wrażliwość na taksan i zdaniem badacza nadal odniosą korzyści z dalszej terapii docetakselem
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 8 g/L
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 1,5 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce

• Zaawansowany guz lity z mutacją PTEN lub PIK3CB

  • Mutacja utraty funkcji PTEN lub mutacja wzmocnienia funkcji PIK3CB zidentyfikowana przez lokalną ustawę o doskonaleniu laboratoriów klinicznych (CLIA) z certyfikatem sekwencjonowania nowej generacji (NGS)

  • Pacjenci z rakiem piersi włączeni do tego badania muszą mieć:

    • Rak piersi z dodatnim receptorem estrogenowym i HER2-ujemnym
    • Potrójnie negatywny rak piersi
• Odpowiednia archiwalna tkanka (preferowana jest próbka tkanki z przerzutami, ale dopuszczalna jest tkanka pierwotnego guza) lub chęć poddania się biopsji przed leczeniem (w celu centralnego potwierdzenia zmian molekularnych i oceny immunohistochemicznej PTEN), jeśli odpowiednia archiwalna tkanka jest niedostępna
• Wpływ AZD8186 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania AZD8186
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• KOHORA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Dozwolone jest wcześniejsze podanie docetakselu
• KOHORA ZWIĘKSZANIA DAWKI: Do włączenia nie jest wymagana mierzalna choroba
• EKSPANSJA FARMAKODYNAMICZNA: Wcześniejsze podanie docetakselu jest niedozwolone
• KOHORA ROZSZERZENIA FARMAKODYNAMICZNEGO: U pacjentów musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm ( >= 2 cm) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) na podstawie tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• FARMAKODYNAMICZNA KOHORA EKSPANSJI: Zgoda na dopuszczenie obowiązkowych par biopsji świeżej tkanki (przed i w trakcie leczenia), jeśli zostanie to uznane za bezpieczne, w celu ilościowego oznaczenia białek sygnałowych szlaku Akt
• KOHORTY ROZSZERZAJĄCE SPECYFICZNE DO CHOROBY: Wcześniejsze otrzymanie docetakselu jest niedozwolone
• KOHORTY ROZSZERZENIA SPECYFICZNEJ DO CHOROBY: Pacjenci (z wyjątkiem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego) muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian zmiany chorobowe) >= 20 mm (>= 2 cm) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) na podstawie tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego

• KOHORTY ROZSZERZONE SPECYFICZNE DO CHOROBY: Pacjenci z rakiem piersi włączeni do tego badania muszą mieć:

  • Rak piersi z przerzutami lub zaawansowany (nieuleczalny i nieoperacyjny) HER2-ujemny rak piersi, niezależnie od statusu receptora estrogenowego (zarówno pacjentki z receptorem hormonalnym, jak i potrójnie ujemne kwalifikują się)
  • Otrzymali terapię hormonalną, stosownie do potrzeb, w zależności od ich statusu receptora hormonalnego; pacjenci z receptorem hormonalnym, którzy nie otrzymali terapii hormonalnej z powodu nawrotu choroby/przerzutów, kwalifikują się, ich lekarz uważa, że ​​nie nadają się do terapii hormonalnej pierwszego rzutu, na przykład w przypadku przerzutów trzewnych wysokiego ryzyka

• KOHORTY ROZSZERZAJĄCE SPECYFICZNE DLA CHOROBY: Pacjenci z rakiem prostaty włączeni do tego badania (dotyczy wszystkich pacjentów z rakiem prostaty leczonych w częściach 1, 2 i 3) muszą mieć:

  • Rak z przerzutami lub zaawansowany (nieuleczalny i nieoperacyjny) oporny na kastrację z przerzutami
  • Otrzymał co najmniej jedną dodatkową linię terapii antyandrogenowej z abirateronem lub enzalutamidem
  • Do rejestracji nie jest wymagana mierzalna choroba

Kryteria wyłączenia:

• HER2-dodatni rak piersi
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami PI3K/AKT
• Każda znana jednoczesna mutacja RAF lub PIK3CA
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem terapii hormonalnej analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) do kastracji medycznej u pacjentów z rakiem prostaty i rakiem piersi, które są dozwolone
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi, nieleczonymi lub niestabilnymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były radiologicznie i klinicznie stabilne przez co najmniej jeden miesiąc; w przypadku przyjmowania sterydów w tym wskazaniu pacjent musi przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej jeden miesiąc
• Historia klinicznie istotnych reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD8186 lub docetakselu lub samego docetakselu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami i/lub silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się; ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Istniejące krwawienie lub stan związany ze zwiększonym ryzykiem krwawienia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZD8186 jest inhibitorem PI3K o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki AZD8186, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona AZD8186; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu

• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), który nie obejmuje silnych inhibitorów oraz silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście opartym na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)