Pembrolizumab（免疫治疗药物）联合瓜地西他滨和 Mocetinostat（表观遗传药物）治疗晚期肺癌患者。

纳入标准：

• 患者必须有能力、愿意并能够提供书面的知情同意书
• 年龄≥18岁
• 由登记机构组织学证实的 IIIb 或 IV 期 NSCLC

• 患者必须在使用抗 PD1/PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1/PD-L1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：

  一个。已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/PD-L1 mAb b。 根据 RECIST v1.1 定义的 PD-1/PD-L1 后已证明疾病进展（如果作为临床试验的一部分接受治疗并执行正式的 RECIST 读数）或临床和放射学进展证据的组合，由 RECIST v1.1 确定治疗调查员。 理想情况下，疾病进展 (PD) 的初步证据应在首次记录的 PD 之日起不少于 4 周后通过第二次评估进行确认，除非出现快速的临床进展以至于无法进行后续影像学检查。

  一世。注意：在与发起人/PI 协商后，快速进展的患者可以免除用于确认 PD 的第二次影像学检查。 在最后一剂抗 PD-1/PD-L1 mAb 后的 24 周内，已记录到疾病进展。

• 可通过 RECIST v1.1 测量（接受治疗前切除的患者必须在切除后进行影像学评估以确定可测量性）

  一个。如果在完成放射后该部位有放射学进展，则可以认为先前受照射的肿瘤部位是可测量的。

• 具有可安全活检的肿瘤病灶，并愿意接受治疗前和治疗中的核心活检

  1. 应通过核心活检收集治疗前组织，最好是非目标病变。
  2. 在治疗前活检/切除和开始研究治疗之间，患者可能没有进行干预性全身抗癌治疗。
• ECOG 性能状态为 0-1。

• 足够的血液学、肾和/或肝功能（必须在 C1D1 后 28 天内满足以下标准）：

  一个。 ANC ≥ 1,500/mm3 (≥ 1. 5 × 10^9/L) b. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL c. 血小板计数 ≥ 100,000/ul（≥ 100,000/mm3） d. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或者，对于肌酐水平 >1.5 x ULN 的受试者，使用 Cockcroft 和 Gault 公式计算的估计肌酐清除率 ≥ 40 mL/min ((140-年龄) • 质量 (kg)/(72 •肌酐 mg/dL)；女性乘以 0.85) e. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或者，对于总胆红素水平 >1.5 x ULN，直接胆红素 ≤ ULN f。 AST 和 ALT ≤ 3 x UNL（除非认为转氨酶升高与涉及肝脏的转移性疾病直接相关，在这种情况下，AST 和 ALT 必须≤ 5x ULN）

• 育龄妇女 (WOCBP) † 必须在 C1D1 发生后 28 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。

  † 有生育能力的女性是指性成熟的女性，她： 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；至少连续 24 个月没有自然绝经（即在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。

• 有效避孕：

  1. 有生育能力的女性必须同意从签署知情同意书到最后一次研究治疗后 120 天采用 2 种有效的避孕方法，或同意完全放弃异性性交。
  2. 男性受试者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后的状态）也必须同意以下其中一项：在整个研究治疗期间和最后一次研究治疗后的 120 天内采取有效的屏障避孕，或同意完全放弃异性交往。
• 愿意遵守临床试验说明和要求，包括强制性活检。

排除标准：

• 存在可靶向的 EGFR 突变或 ALK 重排。

  一个。 所有具有腺癌组织学的患者都必须检测 EGFR 和 ALK 状态，除非检测到 KRAS 突变，在这种情况下不需要 EGFR/ALK 检测。

• 对研究药物成分有过敏史或对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
• 需要停止治疗的先前 PD-1/PD-L1 治疗的免疫相关不良事件史
• 需要类固醇的（非传染性）肺炎病史，或当前肺炎。

• 在研究治疗的 C1D1 之前 3 周内进行的任何全身性抗癌治疗，但以下情况除外：

  一个。在 C1D1 的 4 周内不允许任何先前的研究性抗癌治疗。

• 先前进行的全身抗癌治疗引起的持续不良事件，除非已恢复至≤1级或处于C1D1之前的基线。

  一个。具有任何等级脱发或 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，并且可能有资格参加研究。

• 先前未接受过基于铂的双药化疗的患者，以及根据研究者的判断，疾病进展迅速以至于在接下来的 12 周内疾病进展可能引起严重并发症的患者将被排除在外。
• 在研究治疗的 C1D1 之前 1 周内进行过非 CNS 放疗
• 需要全身治疗的活动性感染
• 先前临床诊断结核病的已知病史。

• 在研究治疗的 C1D1 之前 7 天内，既往或当前接受全身免疫抑制治疗（> 10 mg/天泼尼松当量）。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入、眼部、关节内、鼻内和局部皮质类固醇。

  一个。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用肾上腺替代剂量。

• 有免疫缺陷的诊断
• 同种异体器官移植史。

• 已知或怀疑有自身免疫性疾病病史的患者。

  一个。患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、已解决的儿童哮喘/过敏症、需要间歇性支气管扩张剂治疗的哮喘患者、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或预计不会复发的病症的受试者在没有外部触发因素的情况下，允许注册。

  一世。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

• 其他正在进展的活动性恶性肿瘤，需要同时干预，和/或在疾病评估期间可能被误认为是正在研究的恶性肿瘤。
• 既往患有恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌除外：膀胱癌、胃癌、结肠癌、宫颈/发育不良、黑色素瘤或乳腺癌）的患者被排除在外，除非在进入研究前至少 1 年完成了明确的治疗并且患者现在没有恶性肿瘤疾病的证据，并且在研究期间不需要或预计不需要额外的治疗。

• 已知未经治疗的脑或软脑膜转移。

  一个。如果转移瘤在 C1D1 之前至少两周得到充分治疗并且神经学恢复到基线（除了与 CNS 治疗相关的残留体征或症状）并且满足上述排除标准 6.2 中提到的与类固醇相关的要求，则脑转移患者符合资格.10.

• 过去 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。

• 任何以下心脏异常：

  1. 不稳定型心绞痛
  2. 充血性心力衰竭 ≥ NYHA 3 级
  3. QTc ≥470 毫秒使用 Frediricia 校正计算
  4. 目前或既往有心包积液导致血流动力学受损
• 在基线时具有 >/= 少量心包积液的患者将被排除在外。 如果满足其他资格标准，基线时 < 少量心包积液的患者可以继续进行治疗
• 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
• HIV 1/2 抗体和/或 RNA 的任何阳性检测。
• 任何使用 HBV 表面抗原 (HBV sAG) 检测的乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性检测或使用 HCV 核糖核酸 (RNA) 或 HCV 抗体检测的丙型肝炎病毒 (HCV) 检测呈阳性表明急性或慢性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 一个。注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。